2,3-苯并二氮雜*的制作方法
【專利說(shuō)明】2,3-苯并二氮雜革
[0001] 本發(fā)明涉及BET蛋白抑制性，特別是BRD4抑制性的取代的苯基-2, 3-苯并二氮 雜革，包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及其用于預(yù)防和治療過(guò)度增殖性病癥，特別是 腫瘤病癥的用途。本發(fā)明還涉及BET蛋白抑制劑用于良性增生、動(dòng)脈粥樣硬化性病癥、敗血 癥、自身免疫病癥、血管病癥、病毒感染，用于神經(jīng)變性病癥，用于炎性病癥，用于動(dòng)脈粥樣 硬化性病癥以及用于控制雄性生育力的用途。
[0002] 人BET家族（布羅莫結(jié)構(gòu)域和C端外結(jié)構(gòu)域家族，bromodomainandextra C-terminaldomainfamily)有 4 個(gè)成員（BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT)，其包含兩個(gè)相關(guān)聯(lián) 的布羅莫結(jié)構(gòu)域和一個(gè)外端（extraterminal)結(jié)構(gòu)域（Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007, 282:13141-13145)。布羅莫結(jié)構(gòu)域?yàn)樽R(shí)別乙酰化賴氨酸殘基的蛋白區(qū)域。這些乙?；?氨酸經(jīng)常在組蛋白（例如組蛋白3或組蛋白4)的N-末端發(fā)現(xiàn)，并且是開(kāi)放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu) 和活躍的基因轉(zhuǎn)錄的特征（Kuo和Allis，Bioessays，1998, 20:615-626)。對(duì)組蛋白中由 BET蛋白識(shí)別的多種乙酰化模式進(jìn)行了詳細(xì)研究（Umehara等人，J.Biol.Chem.，2010,285 : 7610-7618;Filippakopoulos等人，Cell，2012,149 :214-231)。此外，布羅莫結(jié)構(gòu)域可識(shí) 別其它乙?；鞍?。例如，BRD4結(jié)合RelA，這導(dǎo)致NF-kB的興奮和炎癥基因的轉(zhuǎn)錄活性 (Huang等人，Mol.Cell.Biol.，2009, 29 :1375-1387;Zhang等人，J.Biol.Chem.，2012, 287 : 28840-28851;Zou等人，Oncogene，2013,doi: 10. 1038/onc. 2013. 179)。BRD2、BRD3 和BRD4 的外端結(jié)構(gòu)域與數(shù)種具有染色質(zhì)調(diào)整和基因表達(dá)調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)相互作用（Rahman等 人，Mol.Cell.Biol.，2011，31 :2641-2652)。
[0003] 從機(jī)制上講，BET蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期中起重要作用。它們與有絲分裂染色 體相關(guān)，表明其在表觀遺傳記憶中的作用0>ey等人，Mol.Biol.Cell，2009,20 :4899-4909 ; Yang等人，Mol.Cell.Biol.，2008, 28 :967-976)。BRD4對(duì)于基因轉(zhuǎn)錄的有絲分裂后再活化 是重要的（21^〇等人，恥七0611.81〇1.，2011，13 :1295-1304)。已證明，81?4對(duì)于轉(zhuǎn)錄延伸 和延伸復(fù)合物P-TEFb(由CDK9和細(xì)胞周期蛋白T1組成）的募集（這導(dǎo)致RNA聚合酶II 的活化）是重要的（Yang等人，Mol.Cell，2005,19 :535-545 ;Schr6der等人，J.Biol.Chem.， 2012,287:1090-1099)。因此，刺激在細(xì)胞增殖中涉及的基因（例如，c-Myc和auroraB) 的表達(dá)（You等人，Mol.Cell.Biol.，2009, 29 :5094-5103;Zuber等人，Nature，2011，478 : 524-528)。BRD2和BRD3與高度乙?；娜旧|(zhì)區(qū)域中的轉(zhuǎn)錄的基因結(jié)合，并且通過(guò)RNA聚 合酶II促進(jìn)轉(zhuǎn)錄（LeRoy等人，Mol.Cell，2008,30 :51-60)。
[0004] 在多種細(xì)胞系中敲低（knock-down)BRD4或抑制與乙酰化組蛋白的相互作用會(huì) 導(dǎo)致G1阻滯和通過(guò)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡（Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008, 283: 9040-9048;Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108 :16669-16674)。還已證 明，BRD4與數(shù)種在G1期活化的基因（例如細(xì)胞周期蛋白D1和D2)的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合 (Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008,283 :9040-9048)。此外，證明在BRD4 抑制后，作 為細(xì)胞增殖中的要素的c-Myc的表達(dá)的抑制（Dawson等人，Nature，2011，478 :529-533 ; Delmore等人，Cell，2011，146 :1_14;Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108 : 16669-16674)。
[0005] BRD2和BRD4敲除小鼠在胚胎發(fā)生早期死亡（Gyuris等人，13：[0(311；[111.13;[(^115^. Acta，2009,1789 :413-421;Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.，2002, 22 :3794-3802)。雜 合的BRD4小鼠具有多種生長(zhǎng)缺陷，這可歸因于降低的細(xì)胞增殖（Houzelstein等人，Mol. Cell.Biol.，2002, 22 :3794-3802)。
[0006] BET蛋白在多種腫瘤中發(fā)揮重要作用。BET蛋白（BRD3或BRD4)和NUT(通常僅在睪 丸中表達(dá)的蛋白）之間的融合導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞癌的侵襲性形式，其稱作NUT中線癌（French， CancerGenet.Cytogenet.，2010,203:16-20)。該融合蛋白阻止細(xì)胞分化并促進(jìn)增殖 (Yan等人，J.Biol.Chem.，2011，286 :27663-27675;Grayson等人，2013,doi:10-1038/ one. 2013. 126)。由此得到的體內(nèi)模型的生長(zhǎng)被BRD4抑制劑抑制（Filippakopoulos等人， Nature，2010,468:1067-1073)。在急性髓性白血?。ˋML)細(xì)胞系中的治療靶點(diǎn)的篩選證 明BRD4在該腫瘤中發(fā)揮重要作用（Zuber等人，Nature，2011，doi:10. 1038)。BRD4表達(dá)的 降低導(dǎo)致細(xì)胞周期的選擇性阻滯，并導(dǎo)致凋亡。用BRD4抑制劑治療阻止AML異種移植物在 體內(nèi)的增殖。在原發(fā)性乳腺腫瘤中檢測(cè)到包含BRD4基因的DNA區(qū)域的擴(kuò)增（Kadota等人， CancerRes，2009,69:7357-7365)。也有關(guān)于BRD2在腫瘤中作用的數(shù)據(jù)。選擇性地在B細(xì) 胞中過(guò)表達(dá)BRD2的轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生B細(xì)胞淋巴瘤和白血病（Greenwall等人，Blood，2005， 103 :1475-1484)。
[0007] 在病毒感染中也涉及BET蛋白。BRD4與多種乳頭狀瘤病毒的E2蛋白結(jié)合，并且其 對(duì)于潛伏性感染細(xì)胞中病毒的存活是重要的（Wu等人，GenesDev.，2006,20 :2383-2396 ; Vosa等人，J.Virol.，2012,86 :348-357;McBride和Jang，Viruses，2013, 5 :1374-1394)。 引起卡波西肉瘤的皰疹病毒也與多種BET蛋白相互作用，這對(duì)于疾病抗性是重要的 (Viejo-Borbolla等人，J.Virol.，2005, 79 :13618-13629;You等人，J.Virol.，2006,80 : 8909-8919)。BRD4通過(guò)與P-TEFb結(jié)合，在HIV復(fù)制中也發(fā)揮重要作用（Bisgrove等人， Proc.NatlAcad.Sci.USA,2007,104 ： 13690-13695)〇
[0008] 此外，BET蛋白參與炎癥過(guò)程。BRD2-亞等位基因（hypomorphic)小鼠在脂肪組 織中表現(xiàn)減少的炎癥（Wang等人，Biochem.J.，2009,425 :71-83)。在BRD2缺陷小鼠中，白 脂肪組織中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)也降低（Wang等人，Biochem.J.，2009,425 :71-83)。也已證明 BRD4調(diào)節(jié)許多在炎癥中涉及的基因。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，BRD4抑制劑阻止炎癥基因 (例如IL-1 或IL-6)的表達(dá)（Nicodeme等人，Nature，2010,468:1119-1123)。
[0009] BET蛋白也調(diào)節(jié)在動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用的ApoAl基因的表 達(dá)（Chung等人，J.Med.Chem，2011，54:3827-3838)。載脂蛋白Al(ApoAl)是高密度脂蛋 白（HDL)的主要組分，并且ApoAl的升高的表達(dá)導(dǎo)致增加的血液膽固醇水平（Degoma和 Rader，Nat.Rev.Cardiol.，2011，8 :266-277)。增加的HDL水平與動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)降低 相關(guān)（Chapman等人，Eur.HeartJ.，2011，32 :1345-1361)。 現(xiàn)有技術(shù)
[0010] 用于查看現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)構(gòu)的命名由下圖說(shuō)明：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式I的化合物以及其多晶型物、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、溶劑合 物、生理學(xué)上可接受的鹽和這些鹽的溶劑合物，
其中 X表示氧或硫原子，并且 A表示具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基環(huán)，或者表示苯基環(huán)，并且 Rla表示氫、鹵素、氰基、羧基、氨基或氨基磺?；? 或者 表不C1-C6-烷氧基X1-C3-烷氧基-C 1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C2-C 3-烷氧基X1-C6-燒 基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、N-(雜環(huán)基X1-C6-烷基、 N-(雜環(huán)基）-C1-C6-烷氧基、羥基-C1-C 6-烷基、羥基-C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C 6-烷基、齒 代-C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基撰基或C1-C6-烷氧基撰基， 或者 表示單環(huán)雜環(huán)基，其具有3-8個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的取代 基單取代或多取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6+烷氧基-C ^C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-燒 基氨基-C 1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C 1-C6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、苯基、鹵代 苯基、苯基-C 1-C6-烷基、吡啶基、-NR6C( = 0)-R9、-c( = 0)-NR6R7、-c( = 0)-R8、-s(= 0)2-NR6R7、-S( = 0)-R9、-S( = 0)2-R9、-NH-S( = 0)2-R9和 / 或具有 3-8 個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜 環(huán)基， 或者 表示單環(huán)雜芳基，其具有5或6個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的 取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-燒 基、鹵代-C1-C 6-烷基、1? 代-C1-C6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0)_NR6R7、-C (= 0) -R8、-S ( = 0) 2-NR6R7、-S ( = 0) -R9、-S ( = 0) 2-R9、-NH-S ( = 0) 2-R9和 / 或具有 3-8 個(gè)環(huán) 原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基和/或就其本身而言可任選地 被鹵素 、C1-C3-烷基和/或C1-C3-烷氧基單取代或多取代的苯基， 或者 表示苯基，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多取代：鹵素、氨 基、羥基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、-C( = 0)NR6R7、-C( = 0)R8、 C1-C3-烷基亞磺?；?、C1-C3-烷基磺?；?、-s ( = o)2nh2、C1-C3-烷基磺?；被?、C 1-C3-烷 基氨基磺酰基、C3-C6-環(huán)烷基氨基磺?；?、鹵代-C 1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、輕 基-C 1-C6-烷基、C3-Cltl-環(huán)烷基和/或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或單環(huán)雜芳基， 所述單環(huán)雜芳基具有5或6個(gè)環(huán)原子并且就其本身而言可任選地被選自以下的相同或不同 的取代基單取代或多取代：鹵素、C 1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，并且 R11^P R lc;彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基和/或表示C ^C6-烷基、C1-C6-烷 氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、鹵代-C 1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C3-C ltl-環(huán)烷基和 /或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，并且 R2表示C「C3-烷基或三氟甲基或者C3-環(huán)烷基或C4-環(huán)烷基，并且 R3表不環(huán)丙基、C i_C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氨基、環(huán)丙基氨基或C1-C 3-烷基氨基，并且 R4和R 5彼此獨(dú)立地表示氫、羥基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C ^C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基或C 1-C6-烷基 氨基磺?；?， 或者 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基氨基 羰基或C1-C6-烷基氨基磺?；?，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多 取代：鹵素、氨基、羥基、羧基、羥基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán) 原子的單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基和單環(huán)雜芳基就其本身而言可任選地被C 1-C3-烷 基單取代， 或者 表示C3-Cltl-環(huán)烷基，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多取代： 鹵素、氨基、羥基、羧基、Cf C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基 氨基、氨基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C 6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C 6-燒 氧基和/或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基， 或者 表示單環(huán)雜芳基，其具有5或6個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的 取代基單取代或多取代：鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C 6-烷基、C1-C6-燒 基氨基-C1-C 6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C 6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C( = 0) R8、-S ( = 0)2R9、-NR6R7和/或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基， 或者 表示單環(huán)雜環(huán)基，其具有3-8個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的取 代基單取代或多取代：鹵素、氨基、羥基、氰基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-燒 基、羥基-C1-C 6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C 6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0) R8、-S ( = 0)2R9、-NR6R7和/或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基， 或者 表示苯基，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多取代：鹵素、氨 基、羥基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基磺?；?、C1-C 6-烷基氨 基_C「C6-烷基、羥基_C「C6_烷基、1?代_C「C 6_烷基、1?代_C「C6_烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基 和/或具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，并且 R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫、C ^C3-烷基、環(huán)丙基、二-C1-C3-烷基-氨基-C1-C 3-烷基或 氟吡啶基，并且 R8表不羥基、C fC6-烷基、鹵代-CfC3-烷基、羥基-C 1-C3-烷基、CfC3-烷氧基-C 1-C3-燒 基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜 芳基，其中苯基、雜芳基和雜環(huán)基可任選地被鹵素、C 1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基單取代或二 取代，并且 R9表不氧、C ^C6-烷基或C1-C4-烷氧基， 條件是， 如果A表不苯基環(huán)并且R4和R 5彼此獨(dú)立地表不氧、羥基、氛基、硝基、氣基、氣基撰基、 氟、氯、溴、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基 氨基羰基或C1-C6-烷基氨基磺?；?，或者表示C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基氨 基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C 6-烷基氨基羰基或C1-C6-烷基氨基磺?；淇扇芜x地被選 自以下的相同或不同的取代基單取代或多取代：鹵素、氨基、羥基、羧基、羥基-C 1-C6-烷基、 CfC6-烷氧基X1-C6-烷氧基-C1-C 6-烷基X1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有3_8個(gè) 環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基和單 環(huán)雜芳基就其本身而言可任選地被C 1-C3-烷基單取代， 則儼不表示氫、鹵素、氰基、羧基、氨基或氨基磺?；蛘卟槐硎綜 rC6-烷氧基、 C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C 1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基X1-C 6-烷基氛基、C1-C6-烷基撰基 氨基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烷基、N-(雜環(huán)基）-C1-C 6-烷基、N-(雜環(huán)基）-C1-C6-烷氧基、 羥基-C1-C 6-烷基、羥基-C1-C6-烷氧基、1?代-C1-C 6-烷基、1?代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-燒 基羰基或C 1-C6-烷氧基羰基，并且 其中所述條件不涵蓋以下通式（I)的化合物，其中： A是苯基，并且R4是氫、氟、氯或溴，并且R 5是C ^C6-烷氧基，其被相同或不同的鹵素取 代一次或多次，并且1^是鹵素， 并且也不涵蓋以下通式（I)的化合物，其中：A是苯基，并且R4是氫，并且-烷 氧基，其被相同或不同的具有3-8個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán) 雜芳基取代一次或多次，所述單環(huán)雜環(huán)基和單環(huán)雜芳基又可任選地被C 1-C3-烷基單取代， 并且R1^鹵素。
2.權(quán)利要求1的通式⑴的化合物以及其多晶型物、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、互變 異構(gòu)體、溶劑合物、生理學(xué)上可接受的鹽和這些鹽的溶劑合物，其中 X表示氧原子，并且 A表不苯基或批陡基環(huán)，并且 Rla表示氫、鹵素、氰基、羧基、氨基或氨基磺?；?或者 表不C1X6-烷氧基X1-C3-烷氧基-C 1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C2-C 3-烷氧基X1-C6-燒 基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、N-(雜環(huán)基X1-C6-烷基、 N-(雜環(huán)基）-C1-C6-烷氧基、羥基-C1-C 6-烷基、羥基-C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C 6-烷基、齒 代-C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基撰基或C1-C6-烷氧基撰基， 或者 表示單環(huán)雜環(huán)基，其具有4-7個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的取 代基單取代或多取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C 1-C6-燒氧 基、C1-C6-烷氧基-C 1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、鹵代-C 1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C3-C ltl-環(huán)烷基、苯基、 鹵代苯基、苯基-<：1-(：6-烷基、吡啶基、-順 6(：( = 0)1?9、-(：( = 0)-順6礦、-(：(=0)-1?8、-5(= 0)2-NR 6R7、-S( = 0)-R9、-S( = 0)2-R9、-NH-S( = 0)2-R9和 / 或具有 4-7 個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜 環(huán)基， 或者 表示單環(huán)雜芳基，其具有5或6個(gè)環(huán)原子并且可任選地被選自以下的相同或不同的 取代基單取代或多取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-燒 基、鹵代-C1-C 6-烷基、1? 代-C1-C6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0)_NR6R7、-C (= 0) -R8、-S ( = 0) 2-NR6R7、-S ( = 0) -R9、-S ( = 0) 2-R9、-NH-S ( = 0) 2-R9和 / 或具有 4-7 個(gè)環(huán) 原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基和/或就其本身而言可任選地 被鹵素、C1-C 3-烷基和/或C1-C3-烷氧基單取代或多取代的苯基， 或者 表示苯基，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多取代：鹵素、氨 基、羥基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-c( = 0)NR6R7、C( = (^!^、(^-(^-烷 基亞磺酰基、C1-C3-烷基磺?；?、-S ( = o)2nh2、C1-C3-烷基磺?；被 1-C3-烷基氨基磺 ?；?、C3-C6-環(huán)烷基氨基磺?；?、鹵代-C 1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、羥基-C 1-C6-烷基、 C3-Cltl-環(huán)烷基和/或具有4-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或單環(huán)雜芳基，所述單環(huán)雜芳基 具有5或6個(gè)環(huán)原子并且就其本身而言可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代 或多取代：??素、C 1-C3-烷基和/或C1-C3-烷氧基，并且 儼和R lc;彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基，或者表示C ^C6-烷基X1-C6-烷氧 基、C「C6-烷氧基_C「C6_烷基、1?代-C1-C6-烷基、1?代-C 1-C6-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基和/ 或具有4-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，并且 R2表不甲基、乙基或異丙基，并且 R3表不環(huán)丙基、C i_C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氨基、環(huán)丙基氨基或C1-C 3-烷基氨基，并且 R4和R 5彼此獨(dú)立地表示氫、羥基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C ^C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基或C 1-C6-烷基 氨基磺?；? 或者 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基氨基 羰基或C1-C6-烷基氨基磺酰基，其可任選地被選自以下的相同或不同的取代基單取代或多 取代：鹵素、氨基、羥基、羧基、羥基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有4-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基和/或具有5或6個(gè)環(huán) 原子的單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基和單環(huán)雜芳基就其本身而言可任選