一種化合物及其在制備抗寄生蟲病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物及其在制備抗寄生蟲病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痕疾是一種由痕原蟲(Plasmodiumfalciparum)造成的,通過痕蚊傳播的全球急 性傳染性疾病,是對(duì)人類危害最大的寄生蟲病。致病瘧原蟲主要有間日瘧原蟲、三日瘧原 蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲,分別引起間日瘧、三日瘧、卵形瘧和惡性瘧,前三者又稱為良 性瘧,惡性瘧感染最廣,癥狀較重,對(duì)人類身體健康危害最大。世界范圍內(nèi),每年的瘧疾患者 有3億之多,造成上百萬人死亡。
[0003] 現(xiàn)有的抗瘧藥中尚無一種藥能夠?qū)Ο懺x生活史的各個(gè)階段都有殺滅作用,不同 的抗瘧藥作用于不同的階段。
[0004] 惡性瘧原蟲II型還原輔酶醌還原氧化酶(PfNDH2)是一種抗瘧靶點(diǎn)。PfNDH2為分 子量為52kDa的酶,位于瘧原蟲的線粒體中,是電子傳遞鏈的重要電子供體。阻斷PfNDH2 可導(dǎo)致瘧原蟲線粒體功能紊亂,進(jìn)而殺死瘧原蟲。該酶對(duì)其抑制劑產(chǎn)生耐受的概率極低而 且在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)該酶的存在,這為避免或降低作用于該靶點(diǎn)的藥物的副作用提供了有 利條件,如此,PfNDH2的阻斷劑有希望成為新的抗瘧疾的藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種化合物及其在制備抗寄生蟲病藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明首先提供了一種式I所示化合物,
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示化合物,
式 I 中,基團(tuán) X 為-〇-、-NH-、-S-、-S〇-、-SO2-、-CH2-、-CF2-、-CO-或 -CHF-;基團(tuán) Y 為 =N-或=CH- ;n表示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; 基團(tuán) R1 為-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-OR、-CF3、-C00R、-OCF3 或-R,其中 R 為碳原子數(shù)為 1~6的烷基; 基團(tuán) R2 為-H、-C00H、-C00R、-C0NHNH2、-C0NH0H、-C0NH2、-CH 20H、-CF3 或碳原子數(shù)為 1~10的烷基; 基團(tuán) R3 為-F、-Cl、-R、-OR、-OH、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3、-SO2CF3、-C00H、-C00R、-CONH2 、-CONHNH2、-C0NH0H、-C0NH0R,-NHOCR 或-NHCOCF3 ; 基團(tuán)R4和R5均為-Η、碳原子數(shù)為1~5的烷基或碳原子數(shù)為1~5的烷氧基。
2. 式I所示化合物的制備方法,包括如下步驟: (1) 式1所示化合物與式2所示化合物經(jīng)Suzuki反應(yīng)、Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)或芳香親核 取代反應(yīng)得到式3所示酮化合物;
式中,基團(tuán)R' 2為-H、-C00R、-CF3或碳原子數(shù)為1~10的烷基,其中R為碳原子數(shù)為 1-6 的烷基;基團(tuán) R' 3 為-F、-Cl、-R、-OR、-〇Ac、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3、C00R 或-NHCOCF3 ;基團(tuán) X' 為-0-、-NH-、-S-、-CH2-、-CF2-或-CHF-;基團(tuán) Y 為=N-或=CH- ;n 表 示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; 基團(tuán) M 為-CH2Br, -B (OH) 2, -Br、-Cl、-OH、-SH 或-NH2,基團(tuán) M' 為-Br、-Cl、-OH、-SH、-NH2、-CH2Br 或-B (OH) 2 ; (2) 經(jīng)下述1)或2)或3)的步驟即得式I所示化合物: 1) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)即得式I所 示化合物; 2) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物再進(jìn) 行水解反應(yīng)、氨解反應(yīng)、肼解反應(yīng)或羥胺解反應(yīng)得到式I所示化合物; 3) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物再進(jìn) 行氧化反應(yīng)得到式I所示化合物;
式 4 中,基團(tuán) R1 為-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-OR、-CF3、-COOR、-OCF3 或-R,其中 R 為碳原 子數(shù)為I~6的烷基;基團(tuán)R4和R5均為-H、碳原子數(shù)為I~5的烷基或碳原子數(shù)為I~5 的烷氧基。
3. 式II所示化合物,
式 II 中,基團(tuán) X 為 _〇_、_NH-、-S-、-S〇-、-SO2-、-CH 2-、-CF2-、-CO-或-CHF-;基團(tuán) Y 為 =N-或=CH-;基團(tuán)Z為-0-或-NH- ;n表示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; 基團(tuán) R1 為-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-OR、-CF3、-C00R、-OCF3 或-R,其中 R 為碳原子數(shù)為 1~6的烷基; 基團(tuán) R2 為-H、-C00H、-C00R、-C0NHNH2、-C0NH0H、-C0NH2、-CH 20H、-CF3 或碳原子數(shù)為 1~10的烷基; 基團(tuán) R3 為-F、-Cl、-R、-OR、-OH、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3、-SO2CF3、-C00H、-C00R、-CONH2 、-CONHNH2、-C0NH0H、-C0NH0R,-NHOCR 或-NHCOCF3。
4. 基團(tuán)Z為-0-時(shí),式II所示化合物的制備方法,包括如下步驟: (1) 式1所示化合物與式2所示化合物經(jīng)Suzuki反應(yīng)/Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)或芳香親核 取代反應(yīng)得到式3所示酮化合物;
式中,基團(tuán)R'2S-H、-C00R、-CF3或碳原子數(shù)為1~10的烷基,其中R為碳原子數(shù)為1-6 的烷基;基團(tuán) R' 3 為-F、-Cl、-R、-OR、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3、-SO2CF3COOR 或-NHCOCF3 ; 基團(tuán)乂'為-0-、-順-、-5-、-〇12-、-0&-或-(:冊(cè)-;基團(tuán)¥為=^或=〇1- ;11表示取代基的個(gè) 數(shù),n為0、1或2 ; 基團(tuán) M 為-CH2Br, -B (OH) 2, -Br, -Cl, -OH, -SH, -NH2,基團(tuán) M, 為-Br、-Cl、-OH、-SH、-NH2、-CH2Br 或-B (OH) 2 ; (2) 在堿存在的條件下,式3所示酮化合物與式5所示酯化合物經(jīng)加成消除反應(yīng)得到式 6所示二酮化合物;
式中,基團(tuán)1?'1為4、-(:1、-81'、-1、-〇!1、-〇)(?、-(?、-〇?3或-1?,其中1?為碳原子數(shù)為 1~6的烷基;基團(tuán)R' 2為-H、-COOR、-CF3或碳原子數(shù)為1~10的烷基,其中R為碳原子 數(shù)為 1-6 的烷基;基團(tuán) R' 3 為-F、-Cl、-R、-OR、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-SOCF 3、-S02CF3、-COOR 或-NHCOCF3 ;基團(tuán) X' 為-0-、-NH-、-S-、-CH2-、-CF2-或-CHF-;基團(tuán) Y 為=N-或=CH- ;n 表 示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; (3)經(jīng)下述1)或2)或3)的步驟即得式II所示化合物: 1) 式6所示二酮化合物經(jīng)分子內(nèi)芳香親核取代反應(yīng)即得基團(tuán)Z為-0-時(shí)的式II所示化 合物; 2) 式6所示二酮化合物經(jīng)芳香親核取代反應(yīng)后的產(chǎn)物再經(jīng)水解反應(yīng)、氨解反應(yīng)、肼解 反應(yīng)或羥胺解反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-0-時(shí)的式II所示化合物。 3) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物再進(jìn) 行氧化反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-0-時(shí)的式II所示化合物。
5.基團(tuán)Z為-NH-且R2為-H時(shí),式II所示化合物的制備方法,包括如下步驟: (1) 式Γ所示化合物與式2所示化合物經(jīng)Suzuki反應(yīng)、UlImann偶聯(lián)反應(yīng)或芳香親核 取代反應(yīng)得到式3'所示酮化合物;
式中,基團(tuán) R' 3 為-F、-Cl、-R、-OR、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3、-COOR 或-NHCOCF3 ;基團(tuán) X' 為-0-、-NH-、-S-、-CH2-、-CF2-或-CHF-;基團(tuán) Y 為=N-或=CH- ;n 表 示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; 基團(tuán) M 為-CH2Br、-B (OH) 2、-Br、-Cl、-OH、-SH 或-NH2,基團(tuán) M' 為-Br、-Cl、-OH、-SH、-NH2、-CH2Br 或-B (OH) 2 ; (2) 在堿存在的條件下,式3'所示酮化合物與碳酸二甲酯經(jīng)加成消除反應(yīng)得到式7所 示β-羥基酯類化合物;
式7中,基團(tuán)R' 3、Χ'和Y的定義同式3' ;η表示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; (3) 式7所示β -羥基酯類化合物與式8所示苯胺化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到式9所示烯 胺化合物;
式中,基團(tuán)札為4、-(:1、-81'、-1、-0!1、-(?、-0?3、-(1)(?、-(^?3或-1?,其中1?為碳原子 數(shù)為1~6的烷基;基團(tuán)R' 3、X'和Y的定義同式3 ;η表示取代基的個(gè)數(shù),η為0、1或2 ; (4) 經(jīng)下述1)或2)或3)的步驟即得式II所示化合物: 1) 式9所示烯胺化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)即得基團(tuán)Z為-NH-且R2為-H時(shí)的式II所示化合 物; 2) 式9所示烯胺化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)的產(chǎn)物再經(jīng)水解反應(yīng)、氨解反應(yīng)、肼解反應(yīng)或羥胺 解反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-NH-且R2為-H時(shí)的式II所示化合物; 3) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物再進(jìn) 行氧化反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-NH-且R2為-H時(shí)的式II所示化合物。
6.基團(tuán)Z為-NH-且R2不為-H時(shí),式II所示化合物的制備方法,包括如下步驟: (1) 式1所示化合物與式2所示化合物經(jīng)Suzuki反應(yīng)或UlImann偶聯(lián)反應(yīng)或芳香親核 取代反應(yīng)得到式3所示酮化合物;
式中,基團(tuán)R'2S-H、-COOR、-CF3或碳原子數(shù)為1~10的烷基,其中R為碳原子數(shù)為1-6 的烷基;基團(tuán) R' 3 為-F、-C1、-R、-0R、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3, COOR 或-NHCOCF3 ; 基團(tuán)乂'為-0-、-順-、-5-、-〇12-、-0&-或-(:冊(cè)-;基團(tuán)¥為=^或=〇1- ;11表示取代基的個(gè) 數(shù),η為0、1或2 ; 基團(tuán) M 為-CH2Br、-B (OH) 2、-Br、-Cl、-OH、-SH 或-NH2,基團(tuán) M' 為-Br、-Cl、-OH、-SH、-NH2、-CH2Br 或-B (OH) 2 ; (2) 經(jīng)下述1)或2)或3)的步驟即得式II所示化合物: 1) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式10所示靛紅酸酐衍生物經(jīng)縮合反應(yīng)即 得; 2) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式10所示靛紅酸酐衍生物經(jīng)縮合反應(yīng)的 產(chǎn)物再經(jīng)水解反應(yīng)、氨解反應(yīng)、肼解反應(yīng)或羥胺解反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-NH-且R 2不為-H時(shí) 的式II所示化合物; 3) 在堿性或酸性條件下,式3所示酮化合物與式4所示化合物經(jīng)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物再進(jìn) 行氧化反應(yīng)得到基團(tuán)Z為-NH-且R2不為-H時(shí)的式II所示化合物;
式1〇中,基團(tuán)1?'1為4、-(:1、-81'、-1、-〇!1、-(?、-〇&或-1?,其中1?為碳原子數(shù)為1~ 6的烷基。
7. 式I所示化合物或式II所示化合物在下述任一種中的應(yīng)用: 1) 制備預(yù)防和/或治療瘧疾的產(chǎn)品的; 2) 制備抑制NDH-2蛋白活性的產(chǎn)品; 3) 制備抑制惡性瘧原蟲菌株生長(zhǎng)的產(chǎn)品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用,其特征在于:所述3)的應(yīng)用中,所述產(chǎn)品表現(xiàn)為促進(jìn) NDH-2蛋白的降解。
9. 一種預(yù)防和/或治療瘧疾的藥物,其活性成分為式I所示化合物或式II所示化合 物。
10. -種惡性瘧原蟲菌株生長(zhǎng)抑制劑,其活性成分為式I所示化合物或式II所示化合 物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種化合物及其在制備抗寄生蟲病藥物中的應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ或式Ⅱ所示。本發(fā)明提供的化合物,具有豐富的官能團(tuán)多樣性與可修飾性,產(chǎn)物相對(duì)易于分離純化。本發(fā)明所提供的化合物對(duì)與惡性瘧NDH蛋白的活性具有很好的抑制作用,這是一種新的抗瘧疾的作用靶點(diǎn)與機(jī)制,因而這些化合物對(duì)于許多對(duì)傳統(tǒng)藥物已經(jīng)產(chǎn)生抗性的瘧原蟲種株也具有很好的抑制作用,這就為當(dāng)前日益嚴(yán)重的瘧原蟲耐藥性方面提供了新的突破口。同時(shí),瘧原蟲的NDH與人類的NADH氧化還原酶屬于不同的種類,因此可以預(yù)期,這類化合物對(duì)人類能夠產(chǎn)生較少的副作用。綜上所述,本發(fā)明具有廣闊的發(fā)展與應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07D215-56, A61K31-352, A61P33-06, C07D215-233, A61K31-47, C07D311-30, C07D401-04, C07D215-42, A61K31-4709
【公開號(hào)】CN104761524
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410006996
【發(fā)明人】饒燏, 楊茂君, 楊毅慶, 李小璐
【申請(qǐng)人】清華大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月7日