托法替布中間體的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌 啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎任何年齡均可發(fā)病，多發(fā)于30-60歲，45歲左右最常見，并且隨年齡 增長發(fā)病率也增高，女性明顯高于男性。在我國的發(fā)病率為〇. 32% -0. 36%，全球發(fā)病率為 0.5%-1.0%。按此推算，我國患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者已超過400萬。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的危害 很大，如不及時(shí)治療，75%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)患者在發(fā)病兩年內(nèi)即可出現(xiàn)骨破壞，高達(dá) 80%的患者在患病20年后出現(xiàn)殘疾；在有工作能力患者中，有約1/3的RA患者在發(fā)病之后 2年內(nèi)喪失勞動(dòng)能力。
[0003]托法替布（tofacitinib)，即 3-((3R，4R)-4-甲基 _3_(甲基（7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）氨基派啶-1-基）-3-氧代丙腈，是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑 制劑，用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患 者的治療。與當(dāng)前多數(shù)其他RA治療藥物主要作用于細(xì)胞外靶點(diǎn)不同的是，托法替布以細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分。托法替布對(duì)JAK3的抑制強(qiáng)度 是對(duì)JAK1及JAK2的5~100倍。在有效治療劑量下，托法替布對(duì)JAK1部分抑制，對(duì)JAK2 無明顯抑制作用。2012年11月6日，由美國輝瑞公司開發(fā)的托法替布檸檬酸鹽（商品名： Xeljanz)已被美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于枸櫞酸托法替布的制備方法在例如中國專利CN1195755A、 CN101233138A和CN1729192A中描述，將上述專利（專利申請(qǐng)）的全文結(jié)合于本文作為參 考。上述專利文獻(xiàn)中披露的方法均是由N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡 咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺與氰基乙酸的衍生物反應(yīng)生成托法替布?？梢?，N-甲 基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺化合物為合成托法 替布的關(guān)鍵中間體，其純度會(huì)直接影響枸櫞酸托法替布的質(zhì)量和產(chǎn)率。
[0005]N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺 (式A化合物）的制備通常是通過氫化反應(yīng)來制備。輝瑞公司在中國已獲得授權(quán)的專利 CN1195755C和未決專利申請(qǐng)CN1729192A中報(bào)道的化合物A的制備方法是相同的。上述專 利（專利申請(qǐng)）中披露的方法均是由化合物B氫化脫芐基得到。
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備式（I)化合物的方法，
其特征在于，所述方法包括以下步驟： 使式（Π )的化合物
溶解于酸性溶劑和有機(jī)溶劑的混合溶劑體系中，在鈀碳或鉑碳催化劑的存在下進(jìn)行氫 化反應(yīng)，從而得到所述式（I)化合物，所述氫化反應(yīng)的壓力在0.1 Mpa-O. 3Mpa的范圍內(nèi)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，相對(duì)于式（II)化合物的摩爾量，所述催化 劑的相對(duì)摩爾量為〇. 03~0. 08,所述酸性溶劑以H+計(jì)的相對(duì)摩爾量為1~3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，相對(duì)于式（II)化合物的質(zhì)量，所述有機(jī)溶 劑用量為5ml/g~10ml/g。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性溶劑為有機(jī)酸或無機(jī)酸或它們 的組合；所述有機(jī)溶劑選自乙醇、乙二醇、異丙醇、丙醇、乙腈、甲醇、丙酮，或它們的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)酸選自鹽酸或硫酸，或它們的組 合；所述有機(jī)酸選自冰醋酸、甲酸或三氟乙酸，或它們的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物的純度 彡 97. 5%〇
7. 利用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法制備的式（I)化合物。
8. 利用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法制備的式（I)化合物制備的托法替布 或其可藥用鹽。
9. 利用根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法制備的托法替布或其可藥用鹽，其中，所述托法替 布的鹽為托法替布枸櫞酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中間體)的制備方法及利用其制備托法替布或其鹽的方法，其中N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中間體)的制備方法(式(I)化合物)的方法，該方法包括使式(II)的化合物溶解于酸性溶劑和有機(jī)溶劑的混合溶劑體系中，并在鈀碳或鉑碳催化劑的存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，從而得到式(I)化合物。該方法簡單易行且托法替布中間體的產(chǎn)率高。本發(fā)明還涉及利用本文所述方法制備的式(I)化合物及利用其制備的托法替布或其可藥用鹽。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號(hào)】CN104761555
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510124536
【發(fā)明人】曲繼廣, 魏賽麗, 孫雪梅, 趙毅莎, 印杰, 李彪, 馬輝
【申請(qǐng)人】河北國龍制藥有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年3月21日