六氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種六氫-1H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性而在農(nóng)藥和醫(yī)藥等農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和人類健 康中發(fā)揮著重要的作用，目前已經(jīng)有許多含氮雜環(huán)化合物被開發(fā)成農(nóng)藥和醫(yī)藥新產(chǎn)品。吡 咯并嘧啶化合物是一類具有良好生物活性的含吡咯和嘧啶環(huán)的含多氮雜環(huán)化合物，由于其 具有高效、低毒以及吡咯和嘧啶環(huán)上取代多方位性而起著十分重要的作用。例如，在醫(yī)藥中 可以作為腺苷受體拮抗劑、周期蛋白依賴性激酶抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑等。在博士論 文"新型血管生成抑制劑-沙利度胺（THD)類似物的設(shè)計、合成及其生物活性研宄"中，作 者及其團隊合成出多種吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物，通過初步篩選，結(jié)果顯示大部分化 合物均有抑制血管內(nèi)皮細胞的增值活性及抗肺癌、抑制人白血病細胞及抑制人原髓樣白血 病細胞的活性。郝寶玉等合成出一系列具有有效的蛋白酶抑制劑作用的吡咯[2, 3-d]嘧啶 衍生物，能有效地、選擇性地抑制JAK3,并能夠阻斷細胞因子信號和細胞因子誘導(dǎo)的基因表 達，而對于其他細胞因子和受體磷酸化有關(guān)的JAK酶家族成員沒有抑制作用，可用于器官 移植和治療各種自身免疫性疾??；不僅如此，吡咯[2, 3-d]嘧啶衍生物還可以有效地治療 風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、結(jié)腸炎和糖尿病等病癥。在農(nóng)藥研宄中可以作為除草劑。對于此類 化合物的合成報道也比較多，一般分為兩類：一是從吡咯環(huán)出發(fā)合成吡咯并嘧啶衍生物，包 括鄰氨基吡咯酯和親電試劑反應(yīng)環(huán)化和鄰氨基吡咯氰與親電試劑反應(yīng)；二是從嘧啶環(huán)出發(fā) 合成吡咯并嘧啶衍生物。這兩種方法，因原料易得以及條件溫和、收率較高，已成為一種含 氮雜環(huán)化合物的有效合成方法，最重要的是這類反應(yīng)比較容易在環(huán)上變換取代基。本專利 通過先合成吡咯環(huán)，再通過新方法合成了一系列六氫-1H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應(yīng)效率較 高且重復(fù)性好的六氫-1H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物及其制備方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，六氫-1H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類 化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)
【主權(quán)項】
1. 六氫-IH-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
，其中R1為氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、甲醚基乙基、異丁基或芐 基，R2氫或環(huán)丙基甲基。
2. -種權(quán)利要求1所述的六氫-IH-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物的制備方法，其特征 在于包括以下步驟： (1) 3-氨基-1-芐基-吡咯烷-4-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成 將順丁烯二酸酐與甲醇加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮得到富馬酸單甲酯，富馬酸單甲酯 與三氟乙酸加入到二氯甲烷中并于-15°C滴加 N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-芐胺，在三 氟乙酸的催化作用下于室溫反應(yīng)，抽濾得到固體用乙酸乙酯洗滌并干燥得到3-羧基-1-芐 基-吡咯烷-4-羧酸甲酯，在惰性氣體的保護下，以叔丁醇為溶劑，3-羧基-1-芐基-吡咯 烷-4-羧酸甲酯與疊氮磷酸二苯酯和三乙胺經(jīng)Curtis重排反應(yīng)，濃縮反應(yīng)液并經(jīng)柱層析得 到3-Boc氨基-1-芐基-吡咯烷-4-羧酸甲醋，以二氧六環(huán)為溶劑，3-Boc氨基-1-芐基-吡 咯烷-4-羧酸甲酯和鹽酸于室溫反應(yīng)，抽濾得到固體用乙醚淋洗并干燥得到3-氨基-1-芐 基-吡咯烷-4-羧酸甲酯鹽酸鹽； (2) 六氫-IH-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物的合成 以DIEA和DMF為溶劑，3-氨基-1-芐基-吡咯烷-4-羧酸甲酯鹽酸鹽與Boc硫脲衍 生物和EDCI于室溫下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取三次合 并有機相后濃縮得到粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析得到化合物
，以氫氧化鈉為催化劑， 甲醇和水為混合溶劑，化合物
于室溫下進行水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后蒸出甲 醇并加水用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH=6,抽濾得到固體并干燥得到化合物
以DMF為溶劑，三乙胺和PyBOP為催化劑，化合牧
于室溫下進行脫水縮合 反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完全后反應(yīng)液經(jīng)水洗后用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后得到粗產(chǎn)物并 經(jīng)柱層析得到化合物
，當(dāng)R2為氫時，化合物
于 50°C在催化劑Pd/C的催化作用與H2反應(yīng)，反應(yīng)液過濾并濃縮后經(jīng)柱層析得到六氫-IH-吡 咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物，當(dāng)馬不為氫時，以DIA和THF為溶劑，在丁基鋰的催化下， 化合物.
與溴代衍生物反應(yīng)生成化合物
，化合物
于50°C在催化劑Pd/C的催化作用與H2反應(yīng)，反應(yīng)液過濾并濃縮后經(jīng) 柱層析得到六氫-IH-吡咯并[3, 4-d]嘧啶類化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種六氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶類化合物及其制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點為：六氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：，其中R1為氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、甲醚基乙基、異丁基或芐基，R2氫或環(huán)丙基甲基。本發(fā)明還公開了該六氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶類化合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡單易行，原料廉價易得、反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104761557
【申請?zhí)枴緾N201510160130
【發(fā)明人】毛龍飛, 李偉, 毛伸, 姜玉欽, 徐桂清, 董文佩, 蔣濤, 申家軒
【申請人】河南師范大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年4月8日