一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子藥物載體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及 其制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一。臨床上常用的癌癥治療手段有手 術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療等。
[0003] 其中，手術(shù)治療是早期癌癥的首選治療方法。手術(shù)治療癌癥是對癌癥組織進(jìn)行全 部或局部的切除，作用效果直接迅速。但手術(shù)無法做到徹底清除癌細(xì)胞，不能消滅微小病 灶，且對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者僅能做姑息性的局部切除。另外，由于手術(shù)給機(jī)體帶來 的損傷，會使患者的免疫力降低，術(shù)后容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥。
[0004] 放射治療是用各種不同能量的射線照射腫瘤，以抑制和殺滅癌細(xì)胞。它主要是通 過放射線使癌細(xì)胞核內(nèi)的核糖核酸長鏈遭受致命性的破壞，最后致其死亡。但是，放療不能 殺死所有的癌細(xì)胞，并且會降低人體免疫力，對于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的患者，只能夠起到 姑息性治療的作用。
[0005] 因此，化學(xué)治療是腫瘤治療最常用的治療途徑?；瘜W(xué)治療是利用化學(xué)藥物阻止癌 細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅癌細(xì)胞的一種治療方式。抗癌藥物進(jìn)入體內(nèi)后很快 分布到全身，既可殺滅局部的腫瘤也可殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤。對于一些有全身播散傾向的 腫瘤以及中晚期腫瘤，化學(xué)治療是主要的、也是唯一可選擇的治療方法。但臨床上化學(xué)治療 所用的抗腫瘤藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時，也對正常組織細(xì)胞無選擇性殺傷，因此，藥物毒副 作用大，并且，抗腫瘤藥物在應(yīng)用過程中存在水溶性及穩(wěn)定性差，生物相容性差等缺陷，從 而限制了腫瘤藥物在治療癌癥中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠及其 制備方法以及一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒，采用本發(fā)明提供的腫瘤細(xì)胞靶向的 納米凝膠載藥顆粒對人體無毒副作用，并且具有良好的水溶性、穩(wěn)定性以及生物相容性。
[0007] 本發(fā)明提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：
[0008] A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解 于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；
[0009]B)將具有式⑴結(jié)構(gòu)的化合物、具有式（II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合 溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
[0010] C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝 膠；
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： A) 將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有 機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液； B) 將具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式（II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液 混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液； C) 將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑選自 式（101)~（104)所示化合物中的一種，
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲 醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐具有式（III)結(jié)構(gòu)，
其中η為聚合度，1彡η彡5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟Α)中所述有機(jī)溶劑選自Ν'N-二 甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或氯仿，步驟Β)中所述有機(jī)溶劑為乙醚。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與 L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐的摩爾比為1 :(5~50);所述帶有苯硼酸基團(tuán)的 引發(fā)劑與具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為1 : (2~20);所述帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑 與具有式（Π )結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為1 : (2~20)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟Α)所述反應(yīng)的溫度為15~ 50°C，所述反應(yīng)的時間為48小時~168小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟B)所述反應(yīng)的溫度為15~ 50°C，所述反應(yīng)的時間為48小時~168小時。
8. -種如權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制備方法制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向 的納米凝膠。
9. 一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒，其特征在于，由抗腫瘤藥物與如權(quán)利要求 1~7任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制備方法制備得到的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠組成。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒，其特征在于，所述抗腫 瘤藥物選自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、硼 替佐米、喜樹堿或紫草素。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：A)將帶有苯硼酸基團(tuán)的引發(fā)劑與L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚-N-環(huán)內(nèi)酸酐溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到混合溶液；B)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與步驟A)得到的混合溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；C)將步驟B)得到的反應(yīng)液與有機(jī)溶劑混合，過濾，得到腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠；采用本發(fā)明提供的腫瘤細(xì)胞靶向的納米凝膠載藥顆粒對人體無毒副作用，并且具有良好的水溶性、穩(wěn)定性以及生物相容性。
【IPC分類】A61K47-34, C08J3-075, A61K35-00, A61K9-06, C08G69-42
【公開號】CN104761732
【申請?zhí)枴緾N201510182250
【發(fā)明人】丁建勛, 陳進(jìn)進(jìn), 莊秀麗, 陳學(xué)思
【申請人】中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年4月17日