化合物及其治療用圖
【專利說明】化合物及其治療用途
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求在2012年6月27日提交的序列號為61/665, 297的標(biāo)題為"化合物及 其治療用途"的美國臨時申請之優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此通過引用的方式結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體上涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體的說，本發(fā)明提供了抑制酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn) 移酶（Nampt)的化合物。本發(fā)明還提供了制備這些化合物、包含這些化合物的藥物組合物 的方法，以及用這些化合物治療疾病，尤其是積極響應(yīng)Nampt抑制的疾病如癌癥、系統(tǒng)或慢 性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血、以及與這些疾病 或紊亂相關(guān)的并發(fā)癥的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt;也被稱為脂素和前B細(xì)胞集落促進因子l(PBEF)) 催化煙酰胺（NaM)和5-磷酸核糖基-1-焦磷酸酯的縮合反應(yīng)來制備煙酰胺單核苷酸。這 是細(xì)胞用于制備煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+)的一個生物合成途徑的第一和限速步驟。
[0006]NAD+有許多重要的細(xì)胞功能。經(jīng)典的，它作為代謝途徑的關(guān)鍵輔酶，在它的氧化 形式（NAD+)和還原形式（NADH)之間不斷循環(huán)。最近，NAD+被證明參與基因組完整性維持、 應(yīng)激反應(yīng)以及Ca2+信號傳遞，并被分別包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs)、去乙?；?(抗衰老酶）以及cADP-核糖合酶的酶所消耗。（Belenky,P.etal.，NAD+metabolismin healthanddisease.TrendsBiochem.Sci. 32, 12-19(2007).)
[0007] 作為氧化還原反應(yīng)的關(guān)鍵輔酶，糖酵解和三羧酸循環(huán)需要NAD+;它接受所產(chǎn)生的 高能電子如NADH，傳遞這些電子至電子傳遞鏈。NADH介導(dǎo)的高能電子的供給是后面氧化磷 酸化的驅(qū)動力，該過程的大部分ATP是在需氧細(xì)胞中生成的。因此，細(xì)胞中有可利用的足夠 水平的NAD+對維持細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)?shù)腁TP水平是關(guān)鍵的?？衫斫獾兀梢灶A(yù)料細(xì)胞內(nèi)Nampt抑 制導(dǎo)致的NAD+水平的減少終會導(dǎo)致ATP的消耗，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0008] 鑒于以上情況，Nampt抑制劑被開發(fā)為治療癌癥的化療劑也許并不奇怪。事 實上，目前已有兩種Nampt抑制劑在臨床試驗中用于治療癌癥（Holen，K.etal.The pharmacokinetics,toxicities,andbiologiceffectsofFK866,anicotinamide adeninedinucleotidebiosynthesisinhibitor.Invest.NewDrugs. 26,45-51 (2008)； Hovstadius,P.etal.APhaseIstudyofCHS828inpatientswithsolidtumor malignancy.Clin.CancerRes. 8, 2843-2850 (2002) ；Ravaud,A.etal. ,PhaseIstudy andpharmacokineticofCHS-828,aguanidino-containingcompound,administered orallyasasingledoseevery3weeksinsolidtumours:anECSG/E0RTCstudy. Eur.J.Cancer. 41, 702-707 (2005)；andvonHeideman,A.etal.Safetyandefficacyof NADdepletingcancerdrugs:resultsofaphaseIclinicaltrialofCHS828and overviewofpublisheddata.CancerChemother.Pharmacol. (2009)Sept. 30[Epubahead ofprint]).
[0009] 因此明確需要抑制Nampt的化合物，不僅可用于治療癌癥，還可用于治療系統(tǒng)性 或慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾 病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥。 發(fā)明概要
[0010] 本發(fā)明提供了抑制Nampt活性的化合物。這些化合物可被用于治療癌癥、系統(tǒng)性 或慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾 病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥。
[0011] 具體的，本發(fā)明提供了通式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物；其中，&、 R2、R5、R6、R7、R8、A、X、Y、〇、p和q如下所定義。
【主權(quán)項】
1.具有根據(jù)通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物；
其中： X是藥學(xué)可接受平衡離子； Y 是-ch2ch2o-、-ch2o-、-och2-、-sch 2-、-n(r)ch2-、-n(r)c( = o)-、-c( = 0) n(r)-、-s( = o)2ch2-、-s( = o)ch2-、-ch2ch2o-、-ch2s-、-ch 2n(r)-、-ch2s( = o)2-、-ch2s(= 0) _、_C ( = 0) 0-、-0C ( = 0) ?02Ν (R) -、-N (R) S02-、亞乙基、亞丙基、亞正丁基、亞焼 基-N (R) C ( = 0) 4亞烷基-C ( = 0) N (R) ? (R) C ( = 0) -C 卜4亞烷基( = 0) N(R)-C1-4亞烷基-〇-、_C 卜4亞烷基 _S( = 0) ^-C1-4亞烷基 _S( = 0)-、_S( = 0) 2-C^-4亞焼 基-、-S ( = 0) -C1-4亞烷基-、_C 卜4亞烷基-SO 2N(R) -'-C1-4亞烷基-N(R) SO 2-、_S02N(R) -C1-4 亞烷基_、_N(R) SO2-Ch亞烷基-、-C η亞烷基-〇_C η亞烷基-、-〇_C η亞烷基-、-C η亞 烷基_〇_、-S-Cp4亞烷基-、-C 亞烷基-S-、-C 亞烷基_S_C 亞烷基-、-N (R) -C 亞焼 基_、HV4亞烷基-N (R) -、-C 亞烷基-N (R) -C 亞烷基-、-C 亞烷基-C ( = 0) -〇_C 亞焼 基 亞烷基-〇_C ( = 0)-C 亞烷基-、_C 亞烷基-C ( = 0)-N(R)-C 亞烷基-、_C n 亞烷基 _N (R) -C ( = 0) -(^_4亞烷基-、-C ( = 0) -N (R) -C 亞烷基-S0 2N (R) -、or-N (R) -C (= 0) -C1-4亞烷基-SO 2N (R)-; ^和R2，如果一個或兩個都出現(xiàn)一次或多次，各自獨立地選自鹵素、C^5烷基、硝基、氰 基、Cp5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、二鹵代甲基、C-羧基、〇-羧基、橫酰胺、氨基、氨基焼 基、羥基、巰基、硫烷基、磺酰基、和亞磺?；?，其中Cp 5烷基、C μ烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺 基、氣基、氣基烷基、和硫烷基各自被雜環(huán)、環(huán)烷基或氣基任選取代； R5，如果出現(xiàn)一次或多次，獨立地選自鹵素、Cp5烷基、硝基、氰基、C μ烷氧基、 C-酰胺基、N-酰胺基、三鹵代甲基、C-羧基、0-羧基、磺酰胺、氨基、羥基、巰基、硫烷基、 磺?；?、和亞磺酰基； R6，如果出現(xiàn)一次或多次，只附著在環(huán)碳上并且獨立的選自鹵素、Cp5烷基、硝基、氰基、 Cp5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、二鹵代甲基、C-羧基、〇-羧基、橫酰胺、氨基、羥基、疏基、 硫烷基、磺?；?、和亞磺酰基； A任選出現(xiàn)，并且如果出現(xiàn)的話，選自0、SaN(R11)^(R11)-CV4亞烷基、和C ^亞烷基； R11選自氫、C η烷基、C η鏈烯基、Cg炔基、芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、 任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的雜環(huán)基； 1?7選自氫、Cg烷基、C η鏈烯基、Cg炔基、芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、 任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的雜環(huán)基； 馬選自任選取代的C i_4烷基、任選取代的C i_4烷氧基、任選取代的C-羧基、任選取代的 芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、以及任選取代的雜環(huán)基； 〇、P、以及q各自獨立的為〇、1、或2 ;并且 〇、P、以及q區(qū)域的任何亞甲基基團、Y以及A，各自獨立地被Cp4烷基、鹵素、Cp4鹵代 烷基、或(33或C 4環(huán)烷基任選取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y中的R是氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y^-S( = 0) 2CH2-、-S( = 0)CH2-、-CH 20-、-CH2CH2〇-、-CH2S-、-CH 2N(R)-' -CH2S( = 0)2_、-CH2S( = 0)-、-C( = 0)0-、-0C(= 0) _、_S02N(R) ?(R) 亞烷基-N(R) C ( = 0) -、-C卜4亞烷基-S ( = 0) 亞燒 基-S ( = 0) -、_S ( = 0) 2-(^_4亞烷基-、_S ( = 0) -C 卜4亞烷基-、_C 卜4亞烷基-SO 2N (R) 亞烷基 _N(R) S02-、_S02N(R) -(V4亞烷基-、_N(R) SO 2-(^_4亞烷基-、_C 亞烷基-〇_C 亞燒 基亞烷基-、_C η亞烷基-〇-、_C η亞烷基-S_、_C η亞烷基_S_C η亞烷基-、_C η 亞烷基_N (R) 亞烷基-N (R) -C 亞烷基-，-C 亞烷基-C ( = 0) -〇_C 亞烷基-、_C n 亞烷基-〇-C( = 0)-(V4亞烷基-、-C i_4亞烷基-C( = 0)-N(R)-C i_4亞烷基-、或-C i_4亞烷 基4〇〇-(：( = 0)-(：1_4亞烷基-，其中1?是!1、鹵素