一種海洋天然產(chǎn)物(r,z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其對(duì)映體的 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[OOOU 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種海洋天然產(chǎn)物化幻-24-甲基-二十五 碳-16- 了締-2, 4-二訣-1，6-二醇及其對(duì)映體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前隨著科技的發(fā)展，海洋天然產(chǎn)物由于其獨(dú)特結(jié)構(gòu)和生理活性已受到國(guó)內(nèi)外科 學(xué)家的廣泛關(guān)注（化t.Prod.R巧.2013, 30, 237-323)，而化幻-24-甲基-二十五碳-16- 了 締-2, 4-二訣-1，6-二醇作為一類新型海洋類天然產(chǎn)物，研究表明；該天然產(chǎn)物在抗腫瘤等 方面具有獨(dú)特的效果（Tetr址e化onLett. 2000, 41,9271-9276.)。但該天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中 有一個(gè)手性碳原子，因而具有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，但由于一對(duì)對(duì)映體往往具有較大差別的生 物活性，R型具有鎮(zhèn)靜作用，S型則具有致崎效果。如何高效而經(jīng)濟(jì)地合成天然產(chǎn)物及其對(duì) 映體，并分別研究其生理活性具有極高的創(chuàng)新性與應(yīng)用價(jià)值。通常合成手性化合物的方法 有酶催化法、外消旋體拆分及不對(duì)稱催化等幾類方法。但是酶催化由于酶活性及反應(yīng)條件 苛刻等缺點(diǎn)，導(dǎo)致拆分產(chǎn)率偏低（20-30% )，在大量工業(yè)合成中無(wú)法大規(guī)模應(yīng)用，故一般僅 適用于實(shí)驗(yàn)室小試合成。而外消旋體拆分也有明顯的缺點(diǎn)如時(shí)間長(zhǎng)、消耗異構(gòu)體、反應(yīng)收率 低（一般為50% )、無(wú)法同時(shí)得到兩個(gè)對(duì)映體等。因而不對(duì)稱加成利用小分子催化劑高效地 生成高光學(xué)純度的手性片段是目前合成手性化合物最為直接的路線。但迄今為止，還沒有 文獻(xiàn)報(bào)道利用不對(duì)稱催化的方法合成該類海洋天然產(chǎn)物，因此本發(fā)明使用=甲基娃基己訣 與締醒的不對(duì)稱加成高效制備海洋天然產(chǎn)物（R，幻-24-甲基-二十五碳-16- 了締-2, 4-二 訣-1，6-二醇及其對(duì)映體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的是提供一種海洋天然產(chǎn)物化幻-24-甲基-二十五碳-16- 了 締-2, 4-二訣-1，6-二醇及其對(duì)映體的合成方法。
[0004] 所述天然產(chǎn)物及其對(duì)映體的結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種海洋天然產(chǎn)物（R，Z) -24-甲基-二十五碳-16- 丁烯-2, 4-二炔-1，6-二醇及 其對(duì)映體的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟： 以炔丙醇為原料，與正丁基鋰生成的炔基鋰再與溴代烷烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到長(zhǎng)鏈炔 醇，以二氫吡喃基將羥基保護(hù)后進(jìn)行三鍵轉(zhuǎn)位與已合成的碘代烷烴片段發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成 四氫-2H-吡喃保護(hù)的二十碳炔基化合物，然后在對(duì)甲苯磺酸的催化下脫去四氫吡喃基，得 到二十碳炔醇化合物；再經(jīng)醋酸鎳和硼氫化鈉定量還原為二十碳烯醇化合物，經(jīng)二乙酸碘 苯和TEMPO氧化得到重要中間體二十碳烯醛化合物，隨后在R或S構(gòu)型的Trost催化劑與 有機(jī)金屬試劑催化下，該烯醛化合物與炔發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)分別得到R構(gòu)型，S構(gòu)型的三 甲基硅基二十二碳烯炔醇化合物，再經(jīng)過(guò)酰氯酯化并重結(jié)晶得到化合物R構(gòu)型，S構(gòu)型的 3, 5-二硝基苯甲酸酯保護(hù)的三甲基硅基二十二碳烯炔化合物，最后脫去保護(hù)基團(tuán)再與溴代 丙炔醇偶聯(lián)生成海洋天然產(chǎn)物（R，Z) -24-甲基-二十五碳-16-烯-2, 4-二炔-1，6-二醇 及其對(duì)映體（S，Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2, 4-二炔-1，6-二醇； 其中所述的碘代烷烴的合成包括以下步驟： 以1，7-庚二醇為原料，與氫溴酸發(fā)生單溴化反應(yīng)得到溴庚醇，用強(qiáng)酸將溴醇進(jìn)行氧化 生成溴庚酸，然后再與甲醇生成酯，再與鹵代格式試劑反應(yīng)，得到溴辛醇，然后在對(duì)甲苯磺 酸的催化下脫去醇后在氫氣還原后生成溴辛烷，隨后與碘化鈉反應(yīng)生成碘代烷烴片段。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的二十碳炔醇化合物還原為 二十碳烯醇化合物的反應(yīng)中所用的還原劑選自氫氣-鈀碳、硼氫化鈉或四氫鋁鋰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的不對(duì)稱加成反應(yīng)中手性催化 劑與有機(jī)金屬試劑的摩爾當(dāng)量比選自1:1~3 ;手性配體與烯醛的摩爾當(dāng)量比為0.05~ 0.4:1 ;金屬試劑為二乙基鋅、二甲基鋅或二苯基鋅。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重結(jié)晶中所用的酯化試劑選自 苯甲酰氯、3, 5-二硝基苯基酰氯或?qū)妆锦Ｂ取?br>5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碘代烷烴的合成中，溴辛醇在氫 氣存在下還原為溴辛烷的還原溫度選自25°C-KKTC。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其對(duì)映體的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明首先利用一系列簡(jiǎn)單的反應(yīng)包括溴化、氧化、酯化、還原等步驟制備出長(zhǎng)鏈碘代烷烴，然后以炔丙醇、長(zhǎng)鏈碘代烷烴為起始原料，包括偶聯(lián)、轉(zhuǎn)位、氧化、選擇性還原、不對(duì)稱炔基化加成、酯化、水解等多步反應(yīng)合成，關(guān)鍵步驟是三甲基硅基乙炔與炔醛進(jìn)行不對(duì)稱加成反應(yīng)一步生成高光學(xué)純度炔醇片段，該發(fā)明首次報(bào)道了該類天然產(chǎn)物的合成，具有步驟簡(jiǎn)便、總產(chǎn)率較高、產(chǎn)物立體選擇性好等特點(diǎn)，合成的兩個(gè)構(gòu)型的產(chǎn)物的光學(xué)純度均大于99％ee。
【IPC分類】C07C29-34, C07C33-048, C07B53-00
【公開號(hào)】CN104774138
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510149196
【發(fā)明人】鄭冰, 劉飛鵬, 鐘江春, 邊慶花, 李碩寧, 劉世闊, 李敏言
【申請(qǐng)人】中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2015年3月31日