3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚、3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成化工技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種3-氨基-3-輕甲基氧化剛 巧、3-羥基-3-輕甲基氧化剛巧衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多天然產(chǎn)物和活性化合物都含有3-氨基氧化剛巧、3-羥基氧化剛巧結(jié)構(gòu)，因此 制備3-氨基氧化剛巧、3-羥基氧化剛巧衍生物具有重要意義。例如；J.化g.化em. 2012， 77, 3589-3594指出3-氨基氧化剛巧衍生物AG-041R在體外能刺激軟骨細(xì)胞增殖和軟骨 特異性細(xì)胞外基質(zhì)的合成且不改變不改變細(xì)胞的分化的特征。世界華人消化雜志2006， 14(13) ;1262-1266 報(bào)道AG-041R具有抑制MKN-45 細(xì)胞的增殖活性。J.Org.Chem. 2012,77， 3589-3594還報(bào)道3-氨基氧化剛巧衍生物SSR-149415能用來(lái)治療焦慮和抑郁癥。化rr. Bioact.Compd. 2009, 5, 20 報(bào)道 3-羥基氧化日引巧衍生物Convolutamydines,arundaphine, donaxaridine,maremycins,paratunamide,celogentinK,TMC-95AD,neuroprotectinB, flustraminolAandB,3-hydroxywelwitindolinonesandpyrrolidinoindoline-type a化aloid，CPC-1是具有抗氧化、抗癌、抗艾滋病等生物活性的天然化合物。
[0003] 因此，高效地合成此類化合物便具有十分重要的理論和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。然而，本專利 所提供的3-氨基-3-輕甲基氧化剛巧衍生物結(jié)構(gòu)特殊，很難通過(guò)傳統(tǒng)的方法合成此類化 合物，目前還沒(méi)有此類化合物的報(bào)道；本專利所提供的3-羥基-3-輕甲基氧化剛巧衍生 物是全新化合物，雖然部分3-羥基-3-輕甲基氧化剛巧衍生物雖然可W通過(guò)文獻(xiàn)化t. Med. 2009,15, 750-756衍生得到，但是該方法反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜。因此，探索及發(fā)展一 種成本低、收率高、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、底物適用性廣、后處理簡(jiǎn)單、操作安全的合成 方法就顯的十分重要和迫切。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提出了 3-氨基-3-輕甲基氧化剛巧、3-羥基-3-輕甲基氧化剛巧衍生物及 其制備方法。本發(fā)明制備方法具有高效原子經(jīng)濟(jì)，高選擇性，高收率，操作簡(jiǎn)單安全等有益 效果。本發(fā)明制備3-氨基-3-輕甲基氧化剛巧、3-羥基-3-輕甲基氧化剛巧衍生物可用于 藥物發(fā)現(xiàn)的中間體或其他用途。
[0005] 本發(fā)明提出了具有創(chuàng)新結(jié)構(gòu)的化合物3-氨基-3-輕甲基氧化剛巧，其結(jié)構(gòu)如式 (A)所示，
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（A)所示， 其中，
R1包括烷基、H、鹵素、甲酸酯； R2包括烷基、鹵素、芐基、甲酸酯、?；?； R3包括烷基、鹵素、甲酸酯、?；?。
2. -種3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚的制備方法，其特征在于，所述方法以3-重氮氧 化吲哚、苯胺和甲醛，以醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，將所述苯胺、甲醛水溶液、醋 酸銠溶于所述有機(jī)溶劑中，在攪拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)，得到所述 3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚；其中，所述苯胺包括苯胺及取代苯胺； 所述制備方法如反應(yīng)式（I)所示：
其中， R1包括烷基、H、鹵素、甲酸酯； R2包括烷基、鹵素、芐基、甲酸酯、?；?； R3包括烷基、鹵素、甲酸酯、?；?br>3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為 3_重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸銠=0. 1 : 1. 0 : 1. 0 : 0. 01-2 : 1. 0 : 10. 0 : 0. 10。
4. 一種3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（B)所示，
其中， R4包括烷基、H、鹵素、甲酸酯； R5包括烷基、鹵素、芐基、甲酸酯、?；?。
5. -種3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法以3-重 氮氧化吲哚、水和甲醛為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，將所述甲醛水溶液、 醋酸銠溶于所述有機(jī)溶劑中，在攪拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)，得到所 述3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物； 所述制備方法如反應(yīng)式（II)所示：
其中， R4包括烷基、H、鹵素、甲酸酯； R5包括烷基、鹵素、芐基、甲酸酯、?；?。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述3-重氮氧化吲哚：水：甲醛：醋 酸銘=0.1 : 3.0 : 1.0 : 0.01-2 : 1.0 : 10.0 : 0.10。
7. 如權(quán)利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法得到的產(chǎn)物經(jīng)柱層析 分離純化。
8. 如權(quán)利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷。
9. 如權(quán)利要求1所述的3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚在制備結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑中 的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求4所述的3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物在制備結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑 制劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚、3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物的制備方法，以3-重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛或3-重氮氧化吲哚、水和甲醛為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)，得到產(chǎn)物3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚、3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物。本發(fā)明制備方法具有高效原子經(jīng)濟(jì)性，高選擇性等優(yōu)點(diǎn)，且操作簡(jiǎn)單安全可靠。本發(fā)明的3-氨基-3-羥甲基氧化吲哚、3-羥基-3-羥甲基氧化吲哚衍生物具有抗癌活性，含有重要的天然產(chǎn)物和活性藥物分子中間體骨架，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61K31-404, A61P35-00, C07D209-38, C07D209-40
【公開(kāi)號(hào)】CN104774171
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410018057
【發(fā)明人】胡文浩, 汪成進(jìn), 邢棟, 車久威, 王冬偉
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月15日