α-氰基-α,β-不飽和酰胺類化合物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域，具體設及一種a-氯基-a，P-不飽和酷胺類化合物、其立 體異構體或其藥學上可接受的鹽及其藥用組合物W及它們在醫(yī)藥領域的應用，特別是在制 備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶是一類能夠催化=磯酸腺巧（AT巧丫 -磯酸基轉移到蛋白質氨基酸殘基 上的酶家族。通過對自身或底物蛋白的磯酸化，蛋白激酶介導幾乎所有真核細胞的信號轉 導通路，調控細胞的代謝、運動、分化、增殖和調亡等生理過程（Science, 2002, 298 (5600): 1912-1934)。
[0003] 表皮生長因子受體巧GFR)是一種受體型酪氨酸蛋白激酶，由胞外的N端配體 結合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內的C端激酶活性區(qū)組成，可分為erbB1 (EGFR/肥R1)、erbB2 (肥R2)、 erbB3(肥R3)、erbB4(肥R4)等四種亞型。當胞外的信號分子如細胞因子與EGFR胞外的N 端結合域結合后，EGFR胞內的特定區(qū)域通過同源或異源二聚化，形成二聚體，該二聚體在 胞內彼此磯酸化，然后募集下游蛋白，從而激活下游的信號通路，調控細胞的增殖、分化、遷 移、調亡等過程的ncogene，2000，19巧6) ;6550-6565)。EGFR激酶的功能異常與肺癌、腸 癌、膀脫癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關（ClinCancerRes, 2006,12(18): 5268-5272)〇
[0004] 吉非替巧佑efitinib)和厄洛替巧（erlotinib)作為第一代EGFR抑制劑在治療 非小細胞型肺癌和膜腺癌等腫瘤的治療中取得良好的效果，然而隨著用藥周期的延長，患 者逐漸表現(xiàn)出耐藥。EGFR20外顯子中的T790M突變被認為是患者發(fā)生獲得性耐藥的主要 原因。晶體學顯示，T790位于ATP結合位點的催化區(qū)域，是吉非替巧和厄洛替巧等藥物與 EGFR激酶結合的關鍵位點。目前關于T790M突變導致的耐藥主要有兩種解釋；其一，T790M 突變使得EGH?激酶的活性口袋變小，從而阻礙了吉非替巧等抑制劑與活性口袋的結合（N 化glJMed，2005,352(8) ;786-792);其二，T790M突變增加了ATP與活性口袋的結合力 (Proc化tlAcadScLUSA，2008，105(6) ;2070-2075)。為了克服第一代EGFR激酶抑制劑 的耐藥問題，人們致力于開發(fā)第二代不可逆EGFR共價抑制劑，該類抑制劑通過與EGFR激酶 區(qū)域的ATP結合口袋處切S797琉基發(fā)生Michael加成反應，從而增強化合物對激酶的抑制 活性。至今，已有dacomitinib、neratinib和C0-1686等多個不可逆EGFR抑制劑處于III 期臨床研究中，其中afatinib已于2013年7月被抑A批準用于治療轉移性非小細胞型肺 癌。
[0005] 盡管不可逆抑制劑與祀蛋白的半脫氨酸發(fā)生共價結合通?？蒞增強藥理活性和 延長作用時間，但倘若它的親電性過強將會導致其易于與體內非祀蛋白的親核基團發(fā)生 非特異性共價結合，從而導致脫祀現(xiàn)象的發(fā)生，進而產生毒副作用。此外，當藥物與底物蛋 白發(fā)生不可逆的共價結合，會導致蛋白質的半抗原化，從而引起自身免疫反應（ChemRes Toxicol，2008,21(l) ;84-92;ExpertOpinDrugDiscov，2012,7(7) ;561_581)。
[0006]值得一提的是，Taunton小組證實了含有a-氯基-a，P-不飽和幾基的化合物 可W與P90核糖體S6蛋白激酶巧SK)發(fā)生可逆性共價結合，因此有助于克服或降低不可逆 共價藥物引發(fā)的不良反應（化tChemBiol，2012,8(5) ;471-476)。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明公開了一種具有a-氯基-a，P-不飽和酷胺類化合物、其立體異構體或 其藥學上可接受的鹽W及醫(yī)藥用途。藥理實驗結果表明，該類化合物對表皮生長因子受體 巧GFR)及突變體具有優(yōu)良的抑制作用，并可抑制多種腫瘤細胞的增殖。因此可作為EGFR激 酶抑制劑用于制備抗腫瘤藥物。
[0008]本發(fā)明公開式（I)所示的a-氯基-a，P-不飽和酷胺類化合物、其立體異構體 或其藥學上可接受的鹽：
[0009]
【主權項】
1. 通式（I)所示的a-氰基-a，0 -不飽和酰胺類化合物、其立體異構體或其藥學上 可接受的鹽：
其中： A代表N或CR4; 札代表氫、C烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán) 烷基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述的取 代基選自：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、C2-C5炔基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、 吡啶氧基或吡啶次甲氧基； R2代表氫、鹵素、NR5R6或0R7; R3代表C「C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR5R6、C5-C1Q芳基或C5-C1Q芳雜環(huán)基，其中所述的烷 基、環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述 的取代基選自：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、烷基、C(0)NR5R6、C(0) 01?7或NHR7; R4代表CN; 尺5和1?6可相同或不相同，代表氫、C「C8烷基，或RjPR6與跟它們連接的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可任選地包含一個或多個選自0、S或N的其它雜原子，并且該 雜環(huán)基團可任選地由下述相同或不同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥 基、硝基、氰基、氨基、CfQ烷基或C^(^烷氧基； R7代表氫、C「(^烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環(huán)基，其 中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基 單取代至五取代，所述的取代基選自：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基或氨基。
2. 根據權利要求1所述的a_氰基_a，0 _不飽和酰胺類化合物、其立體異構體或其 藥學上可接受的鹽，其特征在于： A代表N或CR4; 札代表C 烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基或芳雜環(huán)基可 任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述的取代基選自：鹵素、羥基或吡 啶次甲氧基； R2代表NR5R6或 0R7; R3代表C「C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR5R6、C5-C1Q芳基或C5-C1Q芳雜環(huán)基，其中所述的烷 基、環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述 的取代基選自：三氟甲基、烷基、C(0)NR5R6或C(0) 0R7; R4代表CN; 尺5和1?6可相同或不相同，代表氫、C「C8烷基，或RjPR6與跟它們連接的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可任選地包含一個或多個選自0或N的其它雜原子，并且該雜 環(huán)基團可任選地由下述相同或不同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：氫或Ci-C； 烷基； R7代表crc8烷基或c3-c6雜環(huán)烷基。
3. 根據權利要求2所述的a-氰基-a，0 -不飽和酰胺類化合物、其立體異構體或其 藥學上可接受的鹽，其特征在于： A代表N或CR4; Ri代表3-氣氣苯基、S-2-苯基乙醇基、輕乙基或3-氣(吡陡次甲氧 基）苯基； R2代表甲氧基、乙氧基、S-四氫呋喃-3-氧基、二甲胺基、N-甲基哌嗪-1-基、吡咯 烷-1-基或N，N-二甲基丙二胺-1-基； 馬代表苯基、吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、呋喃-2-基、咪唑-2-基、 吡咯-2-基、吡唑-3-基、咪唑-4-基、環(huán)丙基、叔丁基、二甲胺基、
R4代表CN。
4. 根據權利要求1所述的a_氰基_a，3_不飽和酰胺類化合物、其立體異構體或其藥 學上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自： N- [4- [ (3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰 胺； N-[2-(二乙胺基）乙基]_2,4_二甲基-5-[3-[[4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-甲 氧基喹唑啉-6-基]胺基]-2-氰基-3-氧代丙基-1