一種苯并咪唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高血壓治療藥物化合物的 制備方法，該化合物屬于苯并咪哇衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管緊張素II受體枯抗劑類降壓藥的開發(fā)始于上世紀70年代，該類產(chǎn)品的第一 個上市藥物是1994年問世的由Dupont&Merck公司合作開發(fā)的氯沙坦鐘，自該藥在瑞典上 市W來，沙坦類藥物發(fā)展迅速，到目前為止相繼有額沙坦，坎地沙坦醋，厄貝沙坦，依普沙 坦，他索沙坦，替米沙坦和奧美沙坦醋等8個單方制劑和4個復方制劑被美國抑A批準上 巾.〇
[0003] 阿齊沙坦醋是一款正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體枯抗劑藥 物，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體枯抗劑(沙坦 類）藥物。作為前體藥物的阿齊沙坦醋（azilsartanmedoxomil、I順、代碼TAK-491)，2010 年4月28日，日本武田制藥公司（Takeda)所研發(fā)的該藥物完成了H期臨床試驗，2011年獲 得美國抑A批準，該藥物為一種血管緊張素II受體枯抗劑，可單獨使用或與其他降血壓藥 物一起使用，被視作坎地沙坦醋的下一代產(chǎn)品。
[0004] 代號為QR01009的化合物(下文中均描述為"式（4)化合物")是申請人武漢啟瑞藥 業(yè)有限公司改進的阿齊沙坦醋類化合物，首次記載在發(fā)明名稱為"苯并咪哇衍生物及其制 備方法和醫(yī)藥用途"的中國專利申請201210367692. 4 (申請日為2012年9月28日）中，該 申請因在后申請要求其國內(nèi)優(yōu)先權(quán)而視為撤回，在后申請為發(fā)明名稱為"苯并咪哇衍生物 及其制備方法和醫(yī)藥用途"的中國專利申請201310042669. 2 (申請日為2013年2月4日）， 其生物利用度和活性都要高于阿齊沙坦醋，其化學結(jié)構(gòu)如下：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種式（4)化合物的制備方法，
包括以下步驟： 第一步、肉桂醇與亞硝酸鈉在醋酸作溶劑的條件下反應(yīng)生成五元呋咱環(huán)，制得式（2)化 合物
第二步、式（2)化合物與阿齊沙坦在堿性條件下，以4-二甲氨基吡啶作為催化劑，與對 甲苯磺酰氯反應(yīng)，縮合制備式（4 )化合物，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)所用的堿選自碳酸鉀、碳 酸銫、三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺中的任意一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)所用的堿為三乙胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-KKTC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-35°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、四 氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、丙酮、四氯化碳、乙酸乙酯中的任意一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：第二步反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于高血壓治療的藥物化合物的制備方法，該化合物屬于苯并咪唑衍生物，具體為阿齊沙坦成酯后的取代產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)式見說明書式（4）。藥效實驗結(jié)果表明，該化合物的生物利用度和活性都要高于阿齊沙坦酯。本發(fā)明以肉桂醇為起始原料，與亞硝酸鈉在醋酸作溶劑的條件下反應(yīng)生成五元呋咱環(huán)中間體，再與阿齊沙坦在堿性條件下縮合制備出式（4）化合物，反應(yīng)條件溫和易操作，可以得到高純度的產(chǎn)物，HPLC純度大于97%。
【IPC分類】A61P9-06, C07D413-14, A61P9-12
【公開號】CN104774197
【申請?zhí)枴緾N201410011205
【發(fā)明人】馬建義, 葛建, 雷四軍, 朱興訓, 王朝東
【申請人】武漢啟瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月9日