環(huán)氧乙烷胺的制作方法
【專利說(shuō)明】環(huán)氧乙燒胺
[0001] 引言
[0002] 本發(fā)明設(shè)及新穎的環(huán)氧己燒酷胺，它們可W用于多種目的，包括治療由病毒、寄生 蟲和細(xì)菌引起的疾病。在此披露的化合物還用于治療通過(guò)增殖作用減輕的疾病。實(shí)例包括 口腔疾病和燒傷。已經(jīng)從植物胡蘆己中分離出新穎的烷基酷胺。
【背景技術(shù)】
[0003] 胡蘆己（在此亦稱化nugreek或TFG)是一種屬于豆科的一年生草本植物。TFG種 子是咖囑和一部分傳統(tǒng)的印度和亞洲烹調(diào)用品的主要成分。TFG種子富含植物化學(xué)物質(zhì)，包 括蛋白質(zhì)、醬體皂巧、類黃酬、踩酸、硬脂酸、植物油、生物堿胡蘆己堿W及4-哲基異亮氨酸 值址e(杜克），2001;Skaltsa(斯卡特薩），2002)。
[0004] 民俗傳說(shuō)和古老且傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)已經(jīng)描述了TFG種子和TFG提取物的許多用途，包 括刺激泌乳、調(diào)味品、助產(chǎn)、消化不良、改善一般健康狀況W及改善新陳代謝炬asch(己施） 等人，2003 ;叫bricht(烏布利希）等人，2007)。體外研究已經(jīng)顯示，TFG種子提取物既可W 誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞死亡又可W具有保護(hù)作用。主要經(jīng)由類固醇組分，TFG提取物保護(hù)肝 細(xì)胞免受己醇介導(dǎo)的毒性化aviarasan(卡瓦拉森）等人，2006)，但是TFG提取物在細(xì)胞系 H-60中也可W誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞死亡化ibasami(希己薩米）等人，2003)。已經(jīng)報(bào)道了 TFG提取物的抗微生物活性。已經(jīng)顯示，來(lái)自TFG幼芽的提取物對(duì)胃部細(xì)菌幽口螺桿菌具有 體外抗細(xì)菌作用（Ran化ir(蘭迪爾）等人，2004 ;蘭迪爾&Shetty(謝蒂），2007)。然而，迄 今為止還沒有報(bào)道示出TFG提取物的抗病毒作用。
[0005]HSV-2和HIV-1兩者都形成終身的潛伏感染并且對(duì)于任一病毒而言，既不存在有 效的疫苗又沒有研發(fā)出任何療法。在全世界，估計(jì)3300萬(wàn)人被HIV-1感染并且超過(guò)5億人 被服V-2感染（Looker(盧克）等人，2008 ;UNAIDS(聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署），2010)。HIV-1 感染最終導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（AID巧，其特征是共同地導(dǎo)致死亡的免疫應(yīng)答退化、 機(jī)會(huì)性感染的侵襲。HSV-2是一種非常常見且重要的引起生殖器粘膜的局部感染的人類病 原體，但是服V-2還可W感染皮膚和咽。一般地，HSV感染是良性且自限的。然而，在免疫 受損的患者（例如HIV患者、移植患者）中W及在新生兒中，該些感染可W在中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中產(chǎn)生嚴(yán)重的感染，包括急性壞死性腦炎和腦膜炎（Roizman(羅伊茲曼）等人，2007)。此 夕F，HSV-2是一種重要的HIV-1感染輔因子并且因此，抑制HSV-2感染可能可W減少HIV-1 的傳播(Preeman(弗里曼）等人，2006 ;Rd3bapragada(萊己普拉格達(dá)）等人，2007)。因此， 研發(fā)對(duì)抗HIV-1和服V-2的雙重作用化合物和預(yù)防性藥物可W成為抑制該些病毒的傳播的 重要目標(biāo)。
[0006] 本發(fā)明的烷基酷胺化合物來(lái)源于TFG的提取物。已經(jīng)首次在此分離并表征了該些 化合物。
[0007] 本發(fā)明是針對(duì)提供用于治療多種疾病的新穎化合物的目的，包括病毒相關(guān)的疾 病、可W通過(guò)細(xì)胞增殖治愈或減輕的疾病W及可W通過(guò)免疫調(diào)節(jié)治療的疾病。仍需要提供 用于治療此類疾病的新的化合物。
[0008] 發(fā)明簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0009] 本發(fā)明設(shè)及具有W下通式的新穎的烷基酷胺化合物：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有以下通式的化合物：
其中 X表示0或S， 札獨(dú)立地表不氫；包含多達(dá)6個(gè)碳原子、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè) 基團(tuán)R5取代的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基基團(tuán)；或包含從3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán) 烯基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R5或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代， 馬表示包含3至24個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被 一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、包含從3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R5取代， 馬和R4可以獨(dú)立地表示氫，包含多達(dá)六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基基團(tuán)， 所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，或者馬和R4可以與它們連接至其上的氮原子 一起或與&一起形成包含多達(dá)三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5至7元飽和或不飽和的 雜環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、烷基、Ch烷氧基、Ch鹵代烷 基、Q_4鹵代烷氧基、=0以及=NO-R5的基團(tuán)取代，應(yīng)理解的是當(dāng)存在于該環(huán)中時(shí)，硫原子 可以處于基團(tuán)_S02-或-SO-的形式； R5表示包含多達(dá)六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素原子取代，表示Q_4烷氧基，或表示包含從2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基基團(tuán)， 所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；并且 R6表示包含多達(dá)六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素原子取代； P是〇、1或3 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中1?2表示包含5個(gè)或更多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基或烯基基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中1?2表示具有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯 基基團(tuán)〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中雙鍵位于從該烯基基團(tuán)的甲基末端數(shù)第三個(gè)、 第六個(gè)或第九個(gè)碳原子處。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下化學(xué)式
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是
n= 3,4, 5 或 6
7. -種根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項(xiàng) 所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的助劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在通過(guò)療法治療人體或動(dòng)物體的 方法中使用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在預(yù)防或治療病毒感染中使用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至〇中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述病毒選自具有脂質(zhì)膜的病毒 的組。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至〇中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該病毒是單純性皰瘆病毒 (HSV)、流感病毒、人乳頭瘤病毒（HPV)或人類免疫缺陷病毒（HIV)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中的任一項(xiàng)所述的化合物，用于在增殖細(xì)胞中使用。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中將該化合物用于治療傷口，例 如手術(shù)傷口或燒傷，口腔疾病，牙周病，眼部感染或眼睛附器感染，感冒瘡以及咽炎。
14. 根據(jù)權(quán)利要求0所述的化合物，其中所述牙周病選自牙齦炎、牙周炎以及口臭。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中的任一項(xiàng)所述的化合物，用于在治療對(duì)細(xì)胞因子敏感的疾病 中使用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中該細(xì)胞因子選自下組，該組包括IL-6、CCL-3 和IL_10。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的化合物，其中對(duì)細(xì)胞因子敏感的該疾病是糖尿病、動(dòng) 脈粥樣硬化、抑郁、阿爾茨海默病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、慢 性炎性增生性疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、血液和實(shí)體惡性腫瘤、哮喘、關(guān)節(jié)炎、肺炎、銀肩病或多 發(fā)性硬化。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在預(yù)防或治療瘧疾中使用。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在預(yù)防或治療由耐甲氧西林金黃 色葡萄球菌（MRSA)或甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA)引起的感染中使用。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至0中的任一項(xiàng)所述的化合物，用于制備一種藥物組合物。
21. -種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至0中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述藥 物組合物被配制為凝膠劑、乳膏、漱口劑、口香糖、牙膏、香膏、硬膏劑、唇膏、噴霧劑、軟膏、 膠囊劑、滴劑或片劑。
22. -種用于治療或預(yù)防病毒或瘧原蟲屬感染的方法，其中向罹患由具有脂質(zhì)膜的病 毒或瘧原蟲屬引起的疾病的人以足以治愈或減輕該疾病的量給予一定量的藥物組合物，該 藥物組合物包括根據(jù)權(quán)利要求0至0中的任一項(xiàng)所述的化合物。
【專利摘要】在此披露了有用于治療多種疾病的環(huán)氧乙烷胺。這些環(huán)氧乙烷胺在制備藥物組合物中是有用的。該藥物組合物可用于治療或預(yù)防由具有脂質(zhì)膜的病毒引起的疾病或該藥物組合物可以用于需要細(xì)胞增殖或免疫調(diào)節(jié)的疾病。
【IPC分類】A61P31-00, A61K31-195, A61K31-336, C07D303-08, C07C233-09
【公開號(hào)】CN104781227
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380059201
【發(fā)明人】延斯·斯滕·奧爾森
【申請(qǐng)人】V-生物技術(shù)控股有限責(zé)任公司
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年11月15日
【公告號(hào)】CA2891178A1, EP2920145A1, WO2014075676A1, WO2014075691A1