用于檢測神經(jīng)功能障礙的基于咔啉和咔唑的成像劑的制作方法
【專利說明】用于檢測神經(jīng)功能障礙的基于巧嘟和巧睡的成像劑
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2012年5月22日提交的美國申請系列號13/477,095( "'095申請"）的 優(yōu)先權，所述申請的完整內(nèi)容通過引用并入本文。'095申請要求2011年5月24日提交的 美國臨時專利申請?zhí)?1/489, 284的優(yōu)先權；所述申請的完整內(nèi)容通過引用并入本文。'095 申請是2009年2月17日提交的美國申請?zhí)?2/372, 717的部分繼續(xù)申請；所述申請的完整 內(nèi)容通過引用并入本文。USSN12/372, 717要求2008年2月14日提交的美國臨時專利申 請?zhí)?0/066,101的優(yōu)先權，所述申請也通過引用并入本文。
[000引背景 目前，癡呆的主因阿爾茨海默氏?。ˋD)在65 - 69歲的群體的百分之一中發(fā)展，并且 在那些95歲和更老年的人中增加至40-50%。AD患者展示標志（telltale)臨床癥狀，該 包括認知損害和記憶功能中的缺陷。在該些患者中，通過尸檢組織病理學檢查驗證的大腦 皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的嚴重老年斑沉著證實AD的存在。成熟老年斑由衍生自過度磯酸化tau蛋白 的纖維的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結（NFT)和衍生自淀粉樣蛋白前體蛋白的酶促處理的細胞 外0淀粉狀蛋白膚組成。有趣的是，盡管在具有正常認知功能的老年人中發(fā)展和存在老年 斑，但NFT的嚴重性和老年斑沉積據(jù)稱與認知功能的喪失和神經(jīng)元網(wǎng)絡退化相關。
[0003] AD的神經(jīng)學成像已見到顯像示蹤劑的出現(xiàn)，其看起來基于斑塊和原纖維介導的示 蹤劑攝取證實AD的存在，且隨后是目前進行中的廣泛臨床檢查。該些示蹤劑中的許多包含 衍生自巧光染料的化學型（表1)。
[0004]目前大量AD顯像劑僅可證實AD充分確定的表現(xiàn)，該晚期階段診斷對36個月后進 一步疾病進展提供很少防御。其次，老年斑和纏結的檢測可不與AD早期的發(fā)展關聯(lián)。最 近的數(shù)據(jù)表明，淀粉樣蛋白級聯(lián)模型出ardy,J.和D.Se化oe,巧巧取WAesis ofAlzheimer'SDisease:ProgressandProblemsontheRoadtoTherapeutics. Science，2002. 297:p. 353-356]沒有準確地描繪出導致AD患者中的認知衰退的主要 因素，并且其它影響因素，諸如神經(jīng)毒性可溶性寡聚體和聚集體可能在神經(jīng)變性中發(fā)揮貢 0&\&芭&， 9.，Inhibitorsofbeta-amyloidaggregation:stillanissue ofstructurea打dfunction? \yr\x芭 Io&SlY'.TherapeuticStrategies, 2004. 1:p. 7-12]。迄今為止，未知抑DNP和PIB結合神經(jīng)毒性可溶性寡聚體并聚集，因此沒有 預期其在患者中AD早期和AD晚期之間準確地區(qū)分。
[000引包括陽T和S陽CT的許多醫(yī)學診斷程序利用放射性標記的化合物。陽T和SPECT是非常靈敏的技術，并且需要少量放射性標記的化合物，其稱為示蹤劑。標記的化合物W與 相應非放射性化合物完全相同的方式在體內(nèi)轉(zhuǎn)運、積累且轉(zhuǎn)化。示蹤劑或探針可W放射性 標記有對于PET成像有用的放射性核素，諸如llC、"N、l50、l中、64化和l24I，或?qū)τ赟PECT成像 有用的放射性核素，諸如"Tc、"化、6101、15屯(1、1231、1251、"11和3申。
[0006] 基于攜帶發(fā)射正電子的同位素的分子成像示蹤劑在患者的組織中的分布，PET產(chǎn) 生圖像。陽T方法具有檢測在研究的組織或器官中細胞水平上的功能失常的潛力。陽T已 在臨床腫瘤學中使用，諸如用于腫瘤和轉(zhuǎn)移的成像，并且已用于某些腦疾病的診斷，W及映 射腦和屯、功能。類似地，SPECT可W用于完成任何丫成像研究，其中真實3D表示可W幫助 例如成像腫瘤、感染（白細胞）、甲狀腺或骨。
[0007] 附圖簡述 圖1顯示[18円-T794的放射自顯影。
[0008] 圖2顯示[18円-T794與Tau和淀粉樣蛋白負荷和邸(30nM)的相關性。
[0009] 圖3顯示小鼠中的[18円-T794PK。
[0010] 圖4顯示[18円-T805的放射自顯影。
[0011] 圖5顯示[18円-T805與Tau和淀粉樣蛋白負荷的相關性。
[0012] 圖6顯示小鼠中的[18円-T805PK。
[0013] 圖7顯示[18円-T807的放射自顯影。
[0014] 圖8顯示[18円-T807與Tau和淀粉樣蛋白負荷的相關性。
[0015] 圖9顯示小鼠中的[18円-T807PK。
[0016] 圖10顯示人腦切片上化合物T687和PHF-tauI肥染色的雙重標記。
[0017] 圖11顯示人腦切片上化合物T794和總-tauI肥染色的雙重標記。
[001引 圖12顯示小鼠中的18F-T805:腦攝取。
[0019] 圖13顯示小鼠中的18F-T807:腦攝取。
[0020]圖14顯示W(wǎng)T和Tau小鼠中的18F-T794。
[00川概述 在一個實施方案中，提供了式7的放射性標記的化合物：
【主權項】
1. 下式的化合物：
及其藥學上可接受的鹽和立體異構體， 其中： L為N或CR5; M為N或CR6; P為N或CR7;和 Q為N或CR8; X為鍵或為Ci_14烷基，其中至少一個碳任選地被C(0)、0、S、SO2或NH、NH-Ci_8烷基所替 代，并且其中k烷基的至少一個H任選地被鹵素、0H、Ch烷基所替代； R9為H、保護基團、離去基團、疊氮化物、炔烴、0H、鹵素、NH2、N((V8烷基）2、芳基或雜芳 基，其中芳基或雜芳基的至少一個H任選地被鹵素、502、冊12或(：1_ 6烷基所替代，其中(V6烷 基的至少一個H任選地被鹵素或C3_8環(huán)烷基所替代，其中C3_8環(huán)烷基的至少一個H任選地被 鹵素所替代，并且其中C3_8環(huán)烷基的至少一個CH2任選地被0、0H、S、SH、NH、N-Ci_8烷基所替 代； RiR8獨立地為H、0H、鹵素、NH2、CH3、S02、N02離去基團、保護基團、芳基、C3-C8烯基、 (：3-(：8炔基、(：3_8環(huán)烷基、雜芳基、#殿 12、腿?12^〇?12)2、（-〇12) 1_12-1?12，其中1?12為(：1-(： 6烷基、 芳基、H或雜芳基， 其中（_CH2) 環(huán)烷基、芳基、烯基、炔基、或雜芳基的至少一個H任選地被鹵素、 0H、NH2、離去基團、保護基團和k烷基所替代，其中Cu烷基的至少一個H任選地被鹵素、 0H、NH2、離去基團、保護基團所替代，和 其中（_CH2)i_12-R12的至少一個CH2任選地被C(0)、0、S、S0 2或NH、NH-Ci_8烷基、N(Ci_8 烷基）2所替代，其中Ci_8烷基的至少一個H任選地被鹵素、0H、NH2、離去基團、保護基團所替 代， 并且其中C3_8環(huán)烷基的至少一個CH2任選地被C(0)、0、S或NH、N-Ci_8烷基所替代，其 中k烷基的至少一個H任選地被鹵素、0H、離去基團、保護基團所替代， 其中至少一個鹵素任選地被放射性核素或熒光標記物所替代。
2. 權利要求1的化合物，其中R3包含放射性核素。
3. 權利要求1的化合物，其是：
及其藥學上可接受的鹽和立體異構體。
4. 權利要求1的化合物，其是：
及其藥學上可接受的鹽和立體異構體。
5. 權利要求1的化合物，其中L為CR5且M為CR6。
6. 權利要求1的化合物，其中X為鍵且R9為H或保護基團。
7. 權利要求1的化合物，其中r3為放射性核素。
8. 權利要求1的化合物，其中X為Ci_14烷基，其中至少一個碳任選地被C(0)、0、S、SO2 或NHJH-Ch烷基所替代，并且其中Ci_8烷基的至少一個H任選地被鹵素、0H、CH烷基所替 代，并且R9為鹵素。
9. 權利要求1的化合物，其中P為CR7，Q為CH，并且R7為N((V8烷基）2。
10. 權利要求5的化合物，其中P為N且Q為CR8。
11. 權利要求8的化合物，其中X為（CHJ^。
12. 權利要求11的化合物，其中R3為-(〇-CH2) 放射性核素。
13. 權利要求11的化合物，其中R3是0H。
14. 下式的化合物：
及其藥學上可接受的鹽和立體異構體， 其中： L為N或CR5; M為N或CR6; X為鍵或為Ci_14烷基，其中至少一個碳任選地被C(0)、0、S、S0 2或NH、NH-Cu烷基所替 代，并且其中Ci_8烷基的至少一個H任選地被鹵素、OH、CH烷基所替代； R9為H、保護基團、離去基團、疊氮化物、炔烴、0H、鹵素、NH2、N((V8烷基）2、芳基或雜芳 基，其中芳基或雜芳基的至少一個H任選地被鹵素、S02、NH2、或(V6烷基或(V6烷基所替 代，其中(^6烷基的至少一個H任選地被鹵素或C3_8環(huán)烷基所替代，其中C3_8環(huán)烷基的至少 一個H任選地被鹵素所替代，并且其中C3_8環(huán)烷基的至少一個012任選地被0、0H、S、SH、NH、 n-cv8烷基所替代； R2、R3、R7和R8獨立地為H、0H、鹵素、順2、〇13、502、勵 2離去基團、保護基團、芳基、(：3-(：8 烯基、(：3-(：8炔基、(：3_8環(huán)烷基、雜芳基、#殿 12、腿?12^〇?12)2、（-〇12) 1_12-1?12，其中1?12為(：1-(： 6 烷基、芳基、H或雜芳基， 其中（_CH2) 環(huán)烷基、芳基、烯基、炔基或雜芳基的至少一個H任選地被鹵素、 OH、NH2