制備2-三氟甲基異煙酸和酯的方法
【專利說明】制備2-H氣甲基異煙酸和龍的方法
[0001] 本發(fā)明設及制備式I的2-=氣甲基異煙酸和醋的新方法
[0002]
【主權項】
1. 制備式I的2-三氟甲基異煙酸和酯的方法，
其中R1是氫或C:_6-烷基，所述方法包括式II的2-三氟甲基吡啶衍生物在鈀配合物催 化劑的存在下的轉化，
其中X是鹵素或-0S02CY3，其中Y是鹵素。
2. 權利要求1所述的方法，其中所述轉化包括在反應物RAH存在下與一氧化碳（C0) 的反應，其中R1如上所定義。
3. 權利要求1所述的方法，其中所述轉化包括與金屬氰化物MCN的反應，其中M表示金 屬離子，以形成式IV的腈，
和進一步水解或酯化以形成式I的2-三氟甲基異煙酸和酯。
4. 權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述鈀配合物催化劑選自具有配體的雙 (芐腈）氯化鈀（II)、三（二亞芐基丙酮）二鈀（〇)、醋酸鈀（II)、或氯化鈀（II)，所述配 體選自1，1_雙（二苯基膦基）乙烷（dppe)、l，l'-雙-(二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、雙 (二苯基膦基）甲烷（dppm)、l，3-雙（二苯基膦基）丙烷（dppp)、4,5-雙（二苯基膦基）9， 9-二甲基咕噸或選自三苯基膦。
5. 權利要求2或4所述的方法，其中所述鈀配合物催化劑選自具有配體1，1'-雙（二 苯基膦基）二茂鐵（dppf)或1，3_雙（二苯基膦基）丙烷（dppp)的氯化鈀（II)。
6. 權利要求2、4和5中任一項所述的方法，其中所述轉化在5巴至100巴的C0壓力下 進行。
7. 權利要求2和4至6中任一項所述的方法，其中所述轉化在堿的存在下進行。
8. 權利要求2和4至7中任一項所述的方法，其中所述轉化在50°C至170°C之間的反 應溫度進行。
9. 權利要求2和4至8中任一項所述的方法，其中在采用其中R1是Cm-烷基的反應 物fOH轉化的情況下，與一氧化碳的轉化之后是用氯化氫產生劑的處理。
10. 權利要求9所述的方法，其中所述氯化氫產生劑選自亞硫酰氯或乙酰氯。
11. 權利要求9或10所述的方法，其中用氯化氫產生劑的處理在反應混合物的回流條 件下進行。
12. 權利要求3所述的方法，其中所述鈀配合物催化劑選自Pd(PPh3)4(0)、l，l' -雙 (二苯基膦基）二茂鐵-二氯化鈀（II)二氯甲烷加合物、Pd(P-叔-Bu3)2、三（二亞芐基 丙酮）二鈀（0)或Pd(TFA)2，其配體為1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)或外消 旋_2_(二-叔丁基勝基）_1，1_聯(lián)蔡。
13. 權利要求3或12所述的方法，其中所述金屬氰化物MCN是氰化鋅、或與氰化鈉或氰 化鉀混合的氰化鋅。
14. 權利要求3、12和13中任一項所述的方法，其中所述轉化在50°C至120°C之間的反 應溫度下進行。
15. 權利要求3所述的方法，其中式IV的腈水解為Ri=氫的式I的2-三氟甲基異煙 酸利用堿進行的。
16. 權利要求15所述方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物。
17. 權利要求3所述的方法，其中式IV的腈向RCk-烷基的式I的異煙酸2-三氟 甲酯的酯化是在氯化氫氣體或氯化氫產生劑的存在下利用其中R1是C:_6-烷基的醇fOH進 行的。
18. 權利要求17所述方法，其中所述氯化氫產生劑選自亞硫酰氯或乙酰氯。
19. 權利要求1至18中任一項所述的方法，其中R1是氫、甲基、乙基或異丙基。
20. 權利要求1至19中任一項所述的方法，其中R1是氫或甲基。
21. 權利要求1至20中任一項所述的方法，其中X是氟、氯、溴、碘或三氟甲磺?；?br>22. 權利要求1至21中任一項所述的方法，其中X是氯。
23. 權利要求1至22中任一項所述的方法用于制備式III的TAAR1激動劑或其藥用酸 加成鹽的用途，
其中 R2是任選被Ch-烷基、羥基、鹵素、或-(CH2)p-芳基取代的（CH2)n-(0)。_雜環(huán)烷基； n是 0、1、2 ; 〇 是 0、1 ; p是 0、1、2〇
【專利摘要】本發(fā)明包括一種制備式I的2-三氟甲基異煙酸和酯的新方法，其中R1是氫或C1-6-烷基，所述方法包括鈀催化的羰基化或氰化步驟。式I的2-三氟甲基異煙酸和酯是用于制備活性藥劑和農用化學劑比如例如式III的TAAR1激動劑的多用途中間體。
【IPC分類】C07D213-84, C07D213-79
【公開號】CN104781236
【申請?zhí)枴緾N201380059373
【發(fā)明人】勒內·特魯薩爾迪
【申請人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月13日
【公告號】CA2885155A1, EP2920150A1, WO2014076127A1