吡唑甲酰胺化合物、組合物及使用方法
【專利說明】曰比性甲醜胺化合物、組合物及使用方法
[0001] 本申請耍求于2012年8月10日提交的U.S.臨時申請序列號61/682063、于2013 年2月13日提交的化S.臨時申請序列號61/764434和于2013年2月14日提交的化S.臨 時申請序列號61/764930的優(yōu)先權(quán)，上述每一臨時申請均W其全文引入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供為ITK激酶抑制劑的本發(fā)明化合物W及含有運些化合物的組合物及其 使用方法，所述方法包括但不限于哺乳動物細胞的體外、原位和體內(nèi)診斷或治療。此化合物 可W治療的示例性疾病包括癌癥和哮喘。
【背景技術(shù)】
[0003]ITK為在T細胞、NKT細胞、NK細胞和肥大細胞中表達的Tec家族激酶。ITK可W 被T細胞受體（TCR)的下游抗原參與所激活并可W通過化Cg的憐酸化和激活來介導(dǎo)TCR 信號。]:'化刪除的小鼠盈示T細胞在向'化2亞型的分化中有缺陷，但是在向'化1亞型的分 化中沒有缺陷。進-?步的研究表明ITK缺乏的小鼠T細胞中，Th2細胞因子的產(chǎn)生而不是 早期的Th2細胞譜系是有缺陷的。在過敏性哮喘的模型中，Th2細胞促進過敏性炎癥，且在 ITK敲除的小鼠中肺炎、粘液產(chǎn)生和氣管高反應(yīng)性減少。在ITK敲除的哮喘模型中，ITK激 酶缺陷的轉(zhuǎn)基因無法挽救肺病理學(xué)的減少，表明ITK激酶活性對于哮喘病理是必耍的。在 免疫性或炎性疾?。ɡ邕^敏性疾病特發(fā)性皮炎）患者的外周血的T細胞中ITK具有較高 水平的表達。
[0004] 存在對ITK激酶抑制劑W及對由ITK激酶介導(dǎo)的疾病和病變的治療方法的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 一方面，本發(fā)明包括式（AA)化合物、其立體異構(gòu)體或可藥用鹽；
[0006]
【主權(quán)項】
1.式（AA)化合物、其立體異構(gòu)體或可藥用的鹽：
其中： 環(huán)A為5 - 7元環(huán)烷基或5 - 7元雜環(huán)基； p為 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; 每個1^獨立為鍵、氫、c「c12烷基、c2-c12鏈烯基、c2-c12炔基、c「c6亞烷基、c2-c6亞烯 基、(：2-(：6亞炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-〇CF3、-N02、-C(0)R7、- C(0)0R7、- C(0)NR7R8、- NR7C(0)R8、- S^hjR7、- NfS^hjR8、- SCCOhNR7#、 〇3-(：6環(huán)烷基、3 - 10元雜環(huán)基或6 - 10元芳基，其中每個除鍵或氫外的:Ra獨立任選被R9 取代，或者 兩個『與它們所連接的原子一起形成CrQ亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C6 環(huán)烷基、3 - 10元雜環(huán)基或6 - 10元芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基獨立任選被R9 取代，或者 兩個『與它們所連接的原子一起形成C3-06環(huán)烷基或3 - 10元雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷 基和雜環(huán)基獨立任選被R9取代； R5為氫、CfC6亞烷基、C2-C6亞烯基、(：2-(：6亞炔基或3 - 10元亞雜環(huán)基，其中所述亞烷 基、亞烯基、亞炔基和亞雜環(huán)基獨立任選被鹵素、氧代、（；-C12烷基、C2-C12鏈烯基、(：2-(：12炔 基、 _OR16、_SR16、_NR16!?11、_CN、_CF3、-CHF2、-CH2F、_ 0CF3、03-(]6環(huán)烷基、3 - 10 兀雜環(huán) 基或6 - 10元芳基取代，且其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基獨立任選被 R2。取代； R6為氫、C3-(：10環(huán)烷基，3 - 10元雜環(huán)基或6 - 10元芳基，其中R6獨立任選被R9取代， 或者當(dāng)R5為氫時，R6不存在； 每個R7和R8獨立為氫、C:I-C6烷基、C3-(：6環(huán)烷基、3 - 6元雜環(huán)基或苯基，其中所述烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和苯基獨立任選被鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、- 0CF3或氧代取代； 或者 R7和R8獨立與它們所連接的原子-一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素或氧代取代 的CrC6烷基取代的3 - 6元雜環(huán)基； 每個R9獨立為氫、氧代、CfC12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、鹵素、-（CQ-C6亞烷基）CN、-（C。-C6亞烷基）0RKi、-（C。-C6亞烷基）SR1CI、-（C。-C6亞烷基丨爾，11、-（C。-C6亞烷基） CF3、- (Qj-Ce亞烷基）N02、- (Qj-Ce亞烷基）C(0)R1Q、- (〇；「06亞烷基）C(0)0R_m、- (C0_C6 亞烷基）以0)順、11、-(〇|-(：6亞烷基）冊1°(：(0)1? 11、-(〇1-€：6亞烷基）5(0):|_21? 1°、-(〇)-(：6亞 烷基）NI^S^U11、-（C。-C6亞烷基）S(0)hNR1。!?11、-（CQ-C6亞烷基）（C3-C6環(huán)烷基）、- (〇!-!^6亞烷基）（3 - 10兀雜環(huán)基）、-(C。-(^6亞烷基）C(0) (3 - 10兀雜環(huán)基）或-(C0_C6 亞烷基）（6 - 10元芳基），其中除氫外的每個R9獨立任選被下列基團取代：鹵素、氧代、-CF3、-CN、- 0R12、-SR12、-NR12R13、-C(0)R12、-SWhR12、任選被氧代或鹵素取代的C「C6 烷基、任選被氧代或鹵素取代的C2-C6鏈烯基或任選被氧代或鹵素取代的C2-C6炔基； 每個R1CI和R11獨立為氫、C「C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、3 - 6元雜環(huán)基、苯基或C3_C6環(huán)烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、苯基和環(huán)烷基獨立任選被下列基團取 代：鹵素、氧代、-CF3、- 0CF3、- 0R14、-SR14、-NR14R15、-CN、3 - 6 元雜環(huán)基、苯基、任選被 鹵素或氧代取代的C3-C6環(huán)烷基或C 烷基；或者 Rm和R11獨立與它們所連接的原子-一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素或氧代取 代的烷基取代的3 - 6元雜環(huán)基； 每個R12和R13獨立為氫或任選被鹵素或氧代取代的C 烷基；或者 R12和:R13獨立與它們所連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素取代的CfC6烷基取代的3 - 6兀雜環(huán)基； 每個R14和R15獨立為氫或任選被鹵素或氧代取代的C烷基；或者R14和R15獨立與它們所連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素取代的 CrC6烷基取代的3 - 6元雜環(huán)基； 每個R16和R17獨立為氫、-S(0) 烷基、C烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、3 - 6元雜環(huán)基、苯基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基、鏈煉基、炔基、雜環(huán)基、苯基和環(huán)烷基獨立 任選被下列基團取代：鹵素、氧代、-CF3、- 0CF3、- 0R18、-SR18、-NR18R19、-CN、3 - 6元雜 環(huán)基、苯基、任選被鹵素或氧代取代的C3-C6環(huán)烷基或C 烷基；或者 R16和R17獨立與它們所連接的原子-一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素或氧代取 代的C:|-C6烷基取代的3 - 6元雜環(huán)基； 每個R18和R19獨立為氫或任選被鹵素或氧代取代的CfC6烷基；或者R18和R19獨立與它們所連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素取代的 (^-(^烷基取代的3 - 6兀雜環(huán)基； 每個R2°獨立為氫、氧代、C 烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(Cf)-C6亞烷基） CN、-（CQ-C6亞烷基）0R21、-（CQ-C6亞烷基）SR21、-（CQ-C6亞烷基）NR21R22、-（CQ-C6亞烷基）CF3、-（CQ-(]6亞烷基）N02、-（CQ-(]6亞烷基）C(0)R21、-（C。-(36亞烷基）C(0)()R21、-（C。-C6 亞烷基）以0)殿21妒2、-(〇|-(：6亞烷基）陬 21(：(0)1?22、-((：。-06亞烷基）3(0)1_ 21?21、-(〇|-(：6亞 烷基）喊七⑶；^ 22、- (QrC6M烷基）S(0)i_2NR21R22、- (CQ-C6M烷基）（C3-C6環(huán)烷基）、-(C。-C6亞烷基）（3 - 10元雜環(huán)基）、-（CQ-C6亞烷基）C(0) (3 - 10元雜環(huán)基）或-（C。-C6 亞烷基）（6 - 10元芳基），其中每個除氫外的R2°獨立任選被鹵素、氧代、-CF3、-CN、-OH 或任選被氧代或鹵素取代的CfQ烷基取代；且 每個R21和R22獨立為氫、C烷基或3 - 6元雜環(huán)基，其中所述烷基或雜環(huán)基任選被 鹵素或氧代取代；或者 R21和:R22獨立與它們所連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素取代的CfC6烷基取代的3 - 6兀雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體或可藥用的鹽，具有式（II):
其中： k、1、tn和n獨立為()、1或2 ;且 每個R1、R2、R3和R4獨立為鍵、氫、C「C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C「C6亞烷 基、(：2-(：6亞烯基、(：2-(：6亞炔基、鹵素、-^-〇1? 7、-51?7、-陬71?8、-〇卩3、-(：冊 2、-〇^、-OCF3、-N02、-C(0)R7、-C(0) 0R7、-C(0)NR7R8、-NR7C(0)R8、-S(0) ^R7、-NR7S(0) ^R8、-SaUdQ-(：6環(huán)烷基、3 - 1.0元雜環(huán)基或6 - 10元芳基，其中每個除了鍵和