用于制備(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種改進的且在工業(yè)上有利的用于制備式（I)的 (1S，4S，5S)-4-漠-6-氧雜二環(huán)巧.2. 1]辛燒-7-酬的方法；
【主權項】
1. 一種用于生產(chǎn)由下式⑴表示的（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 烷-7-酮的方法：
所述方法包括，在有選自氧化鈣或氫氧化鈣的堿存在下，在有機溶劑中，用N-溴琥珀 酰亞胺或1，3_二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲作為溴化劑，處理由下式（II)表示的（1S)-環(huán) 己-3-烯-1-甲酸：
(1) 一種用于生產(chǎn)由下式⑴表示的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛 烷-7-酮的方法：
所述方法包括，在有選自氧化鈣或氫氧化鈣的堿存在下，在選自二氯甲烷、甲苯、四 氫呋喃、乙酸乙酯、己烷、環(huán)戊基甲基醚（CPME)或其混合物的溶劑中，用N-溴琥珀酰亞 胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲作為溴化劑，處理由下式（II)表示的（1S)-環(huán) 己-3-烯-1-甲酸：
2. 根據(jù)權利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中溴化劑是N-溴琥珀酰亞胺。
3. -種用于生產(chǎn){(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸鹽的方法： 所述方法使用通過根據(jù)權利要求1所述的方法生產(chǎn)的（1S，4S，5S) -4-溴-6-氧雜二環(huán) [3. 2. 1]辛烷-7-酮（I)，且包括下述步驟a)和b): a) 用二甲胺的水溶液處理通過根據(jù)（1)所述的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的 (IS, 4S, 5S)_4_溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛燒-7-酮（I)，隨后與氨水反應，隨后與二碳 酸二叔丁酯反應，并進一步與甲磺酰氯反應，得到甲磺酸（1R，2R，4S) -2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨甲?；?環(huán)己基酯， b) 用疊氮化鈉處理甲磺酸（lR，2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰 基-環(huán)己基酯，隨后在有鈀-炭和甲酸銨存在下對得到的化合物進行氫解并使得到的化合 物與草酸反應，得到{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸叔 丁酯草酸鹽。
4. 一種用于生產(chǎn)^-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基氨基）羰 基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基）乙 烷二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的方法： 所述方法使用通過根據(jù)權利要求1所述的方法生產(chǎn)的（1S，4S，5S) -4-溴-6-氧雜二環(huán) [3. 2. 1]辛烷-7-酮⑴且包含下述步驟a)至e): a) 用二甲胺的水溶液處理通過根據(jù)（1)所述的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的 (IS, 4S, 5S)_4_溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛燒-7-酮（I)，隨后與氨水反應，隨后與二碳 酸二叔丁酯反應，并進一步與甲磺酰氯反應，得到甲磺酸（1R，2R，4S) -2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨甲?；?環(huán)己基酯， b) 用疊氮化鈉處理甲磺酸（lR，2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰 基-環(huán)己基酯，隨后在有鈀-炭和甲酸銨存在下對得到的化合物進行氫解并使得到的化合 物與草酸反應，得到{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸叔 丁酯草酸鹽， c) 在有三乙胺存在下使{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基} 氨基甲酸叔丁酯草酸鹽與[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代）乙酸乙酯鹽酸鹽反應，得到 [(1R, 2S, 5S) _2_( {[ (5-氯R比啶-2-基）氨基](氧代）乙?；鶀氨基）_5_(二甲基氨基羰 基）環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯， d) 使用甲磺酸從[(1R，2S，5S)-2-({[ (5-氯吡啶-2-基）氨基](氧代）乙酰基}氨 基）-5-(二甲基氨基羰基）環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯去保護叔丁氧基羰基，隨后使所述去 保護的化合物與5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽或 它的活化的醋反應，得到N1- (5-氯P比啶_2_基）-N2- ((IS, 2R, 4S) _4_[(二甲基氨基）幾 基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基）乙 烷二酰胺， e) 在乙醇水溶液中用對甲苯磺酸處理^(5-氯吡 啶-2-基）_#-((15,21?，45)-4-[(二甲基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻挫并[5, 4_c]吡啶-2-基）幾基]氨基}環(huán)己基）乙燒二酰胺，得到N1- (5-氯P比 啶-2-基）_#-((15,21?，45)-4-[(二甲基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基）乙烷二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進的且在工業(yè)上有利的用于制備由下式(I)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮的方法，該化合物在艾多沙班的合成中是一種關鍵中間體，所述艾多沙班是表現(xiàn)出對活化的凝血因子X(也被稱作活化的因子X或FXa)的抑制作用的化合物，且可以用作血栓性疾病的預防和/或治療藥物。所述方法包括，在有選自氧化鈣或氫氧化鈣的堿存在下，在選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、己烷類、環(huán)戊基甲基醚(CPME)或其混合物的溶劑中，使式(II)的(1S)-環(huán)己-3-烯-1-甲酸與選自N-溴琥珀酰亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲的溴化劑反應，得到式(I)的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮。
【IPC分類】C07D513-04, C07D307-94
【公開號】CN104781244
【申請?zhí)枴緾N201380061138
【發(fā)明人】中村嘉孝, K.M.穆科斯, M.I.伊納姆達
【申請人】第一三共株式會社
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月22日
【公告號】CA2891932A1, EP2922833A1, US20150239909, WO2014081047A1