有式（II)，則虛線 表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)，則虛線表示連接在A5上，如果骨架試劑 具有式（IV)，則虛線表示連接在A6上； 式（e-iv)的結構部分：
其中： pl2-p26為相同或不同的且各自相互獨立地為1-5的整數(shù)，優(yōu)選pl2-p26為4,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上； 式（e-v)的結構部分：
其中： p27和p28為相同或不同的，且各自相互獨立地為1-5的整數(shù)，優(yōu)選p27和p28為4，q為1-8的整數(shù)，優(yōu)選q為2或6,最優(yōu)選1為6,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上； 式（e-vi)的結構部分：
其中： p29和p30為相同或不同的且各自相互獨立地為2-5的整數(shù)，優(yōu)選p29和p30為3,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上； 式（e-vii)的結構部分：
其中： p31-p36為相同或不同的且各自相互獨立地為2-5的整數(shù)，優(yōu)選p31-p36為3,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上； 式（e-viii)的結構部分：
其中： p37-p50為相同或不同的且各自相互獨立地為2-5的整數(shù)，優(yōu)選p37-p50為3,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上；和 式（e-ix)的結構部分：
其中： p51-p80為相同或不同的且各自相互獨立地為2-5的整數(shù)，優(yōu)選p51-p80為3,且 如果骨架試劑具有式（I)的結構，則虛線表示連接在A2上，如果骨架試劑具有式（II) 的結構，則虛線表示連接在A3或A4上，如果骨架試劑具有式（III)的結構，則虛線表示連接 在A5上，如果骨架試劑具有式（IV)的結構，則虛線表示連接在A6上；和 其中結構部分（e_i)至（e-v)在各自的手性中心可以為R-或S-構型，優(yōu)選，結構部分 (e-i)至（e-v)的所有手性中心為相同構型。
10. 根據(jù)權利要求8或9的方法，其中骨架試劑為式（I)的化合物。
11. 根據(jù)權利要求8-10中任一項的方法，其中支化核心B選自以下結構：
其中虛線表示連接在A°上，或者如果xl和x2都為0,則為連接在A1上，t為1或2 ;優(yōu)選t為1， ￥為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14;優(yōu)選￥為2、3、4、5、6;更優(yōu)選 ￥為2、4或 6 ;最優(yōu)選v為2。
12. 根據(jù)權利要求11的方法，其中B具有式（a-xiv)。
13. 根據(jù)權利要求8-12中任一項的方法，其中A°為：
14. 根據(jù)權利要求8-13中任一項的方法，其中xl和x2為0。
15. 根據(jù)權利要求8 _14中任一項的方法，其中P具有式（c-i)的結構：
其中n為6-900,更優(yōu)選n為20-700,最優(yōu)選n為20-250。
16. 根據(jù)權利要求8-15中任一項的方法，其中結構部分-A2-Hyp1為下式的結構部 分：
其中： 虛線表示連接在P上；且E1選自式（e_i)至（e_ix)。
17. 根據(jù)權利要求1-16中任一項的方法，其中骨架試劑具有下式：
其中： n為 10-40,優(yōu)選 10-30,更優(yōu)選 10-20。
18. 根據(jù)權利要求17的方法，其中n為20-30kDa，最優(yōu)選n為28。
19. 根據(jù)權利要求1-18中任一項的方法，其中骨架試劑以其酸性鹽的形式存在。
20. 根據(jù)權利要求1-19中任一項的方法，其中交聯(lián)劑試劑為式（V-II)的化合物：
其中： D1、D2、D3和D4為相同或不同的且各自相互獨立地選自0、NR5、S和CR5R5a; R1、Rla、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a為相同或不同的且各自相互獨立地選自H和C^ 烷基；任選，一個或多個對RVRla、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R7R2、R3/R4、Rla/RlPR3a/R4a形成化 學鍵或者與它們連接的原子一起連接以形成C3_8環(huán)烷基或以形成環(huán)A或者與它們連接的原 子一起連接以形成4-7元雜環(huán)基或8-11元雜二環(huán)基或金剛烷基； A選自苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基； P2為：
m為 120-920,優(yōu)選 120-460,更優(yōu)選 120-230 ; 1~1424748獨立地為0或1; r3、r6獨立地為0、1、2、3或4 ; r4、r5 獨立地為 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ; sl、s2 獨立地為 1、2、3、4、5 或 6 ; Y\Y2為相同或不同的且各自相互獨立地選自式（f-i)至（f-vi):
其中： 虛線表示連接在分子其余部分上，b為 1、2、3 或 4， XH為Cl、Br、I或F。
21.根據(jù)權利要求1-20中任一項的方法，其中交聯(lián)劑試劑具有式（V-1)至（V-54):



其中： 如果適用的話，各交聯(lián)劑試劑可以為其外消旋混合物的形式；且m為 120-920,優(yōu)選 120-460,更優(yōu)選 120-230 ; Y\Y2為相同或不同的且各自相互獨立地選自式（f-i)至（f-vi):
其中： 虛線表示連接在分子其余部分上，b為 1、2、3 或 4， XH為Cl、Br、J或F。
22. 根據(jù)權利要求1-21中任一項的方法，其中由聚合得到的水凝膠為成型制品。
23. 根據(jù)權利要求22的方法，其中水凝膠為具有1-500ym的直徑的微粒珠粒的形式。
24. 可通過權利要求1-23中任一項的方法得到的水凝膠。
25. 制備水凝膠-間隔劑共軛物的方法，其包括步驟： (d)使來自權利要求24的水凝膠與式（VI)的間隔劑試劑在溶劑的存在下反應以得到 水凝膠_間隔劑共軛物： Axl-S°-Ax2 (VI)， 其中： s°選自烷基、c2_5(l鏈烯基和c2_5(l炔基，所述鏈段任選被一個或多個選自 如下的基團間隔：_NH_、-WCh烷基）-、-〇-、_S、-C(0)-、_C(0)NH、_C(0)N(C卜4燒 基）_、_〇_C(0)-S(0)-S(0) 2-、4-7 兀雜環(huán)基、苯基和蔡基； Axl為與水凝膠的胺基團反應的官能團；且Ax2為官能團。
26. 根據(jù)權利要求25的方法，其中Axl選自活性羧酸；Cl-(C= 0) - ;NHS-(C= 0)-，其 中NHS為N-羥基琥珀酰亞胺；C1S02- #(C= 0) - ;I- ;Br- ;C1- ;SCN-;和CN-， 其中： R1選自H、C^烷基、鏈烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、8-11元雜二環(huán)基、苯 基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基。
27. 根據(jù)權利要求25或26的方法，其中Ax2選自-馬來酰亞 K、-SH、-NH2、-SeH、-N3、-CECH、-CR1=CRlaRlb、-〇H、-(CH=X〇)-R1、_(C= 0)-S-R1、-(C =0) -H、-NH-NH2、-〇-NH2、-Ar-X?、-Ar-Sn(R1) (Rla) (Rlb)、-Ar-B(OH) (0H)，
具有任選保護基團； 其中： X0為-0H、-NRiRla、-SH和-SeH， Ar選自苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基，且 R1、Rla、儼相互獨立地選自H、Ch烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán) 基、8-11元雜二環(huán)基、苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基。
28. 可通過權利要求26-27中任一項的方法得到的水凝膠-間隔劑共軛物。
29. 制備連接載體的前藥的方法，其包括步驟： (e)使權利要求24的水凝膠或權利要求28的水凝膠-間隔劑共軛物與式（VII)的前 藥連接劑-生物活性結構部分試劑在溶劑的存在下反應以得到連接載體的前藥： Ayl-L-D(VII)， 其中： Ayl為用于與步驟（b)或（c)的水凝膠的胺反應或者用于與步驟（d)的水凝膠-間隔 劑共軛物的官能團Ax2反應的官能團； L為前藥連接劑； D為生物活性結構部分。
30.根據(jù)權利要求29的方法，其中Ax2/Ayl選自以下：

其中： X0為-OH、-NRiRla、-SH和-SeH; R1、Rla、儼相互獨立地選自H、Ch烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán) 基、8-11元雜二環(huán)基、苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基；且 Ar選自苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫化萘基。
31. 根據(jù)權利要求29或30的方法，其中Ax2為硫羥基，且Ayl具有式（Vila): T-PG° -S- (Vila), 其中： T為H或標記結構部分； PG°為硫活化結構部分；且S為硫。
32. 根據(jù)權利要求29-31中任一項的方法，其中D具有2-500kDa，更優(yōu)選5-250kDa，更 優(yōu)選5-100kDa，最優(yōu)選10-60kDa的分子量。
33. 連接載體的前藥，其可通過根據(jù)權利要求29-32中任一項的連接載體的前藥的制 備方法得到。
34. 藥物組合物，其包含權利要求33的連接載體的前藥或其藥物鹽以及藥物可接受賦 形劑。
35. 根據(jù)權利要求33的連接載體的前藥或根據(jù)權利要求34的藥物組合物，其用作藥 物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及水凝膠的制備方法和可通過所述方法得到的水凝膠。本發(fā)明進一步涉及制備水凝膠-間隔劑共軛物的方法，可通過所述方法得到的水凝膠-間隔劑共軛物，制備連接載體的前藥的方法和可通過所述方法得到的連接載體的前藥，特別是用于藥物從載體中可控或持續(xù)釋放的連接載體的前藥。另外，本發(fā)明涉及水凝膠在制備連接載體的前藥中的用途。
【IPC分類】C08G83-00, A61K47-10, C08F2-32, C08J3-075, C08J3-24, C08G65-332, A61K47-48, C08G65-32
【公開號】CN104781314
【申請?zhí)枴緾N201380053048
【發(fā)明人】H·拉烏, T·福格特, B·勞費爾, N·比塞科, F·哈恩, T·克納佩
【申請人】阿森迪斯藥物股份有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年10月8日
【公告號】CA2883833A1, EP2906617A1, US20150258205, WO2014056926A1