一種新的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及到權(quán)利要求中所述的一種二氨化晚酬連咪挫 類化合物及其生理上可接受的鹽，它們的制備W及它們在治療和/或預(yù)防與囊性纖維化、 異常增加的腸分泌、分泌性腹瀉、多囊腎臟疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、黏多糖癥 W及先天性雙側(cè)輸精管缺失（CBAVA)導(dǎo)致的男性不育癥相關(guān)的疾病中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（英文為巧Sticfibrosistransmembrane conductanceregulator,簡寫為CFTR)屬于ATP結(jié)合盒（英文為ATPbindingcassette, 簡寫為ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員，而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有諸如吸收營養(yǎng)物質(zhì)、排除毒素、介 導(dǎo)真核生物和細(xì)菌的細(xì)胞間通訊等多種重要的生物功能。更具體的講，CFTR是一種cAMP 激活的ATP口控性上皮氯離子通道，表達(dá)于哺乳動物氣道、消化道（腸、膜腺等）和生殖道 上皮細(xì)胞的頂部質(zhì)膜中，該為氯離子跨頂端膜運(yùn)動提供了途徑和關(guān)鍵位點(diǎn)，參與多個器官 (包括肺）中負(fù)責(zé)鹽和流體運(yùn)輸?shù)牡鞍准っ窤(PKA)的活化，并因此來調(diào)節(jié)跨上皮的鹽和水 的轉(zhuǎn)運(yùn)比例，所W，在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于維持包括呼吸和消化組織在內(nèi)的整 個身體的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是非常關(guān)鍵的。諸如0-腎上腺素激動劑的激素、霍亂毒素等可導(dǎo)致 cAMP的增加，而cAMP依賴蛋白激酶的活化W及所述CFTR氯離子通道的磯酸化并由此引起 氯離子通道的開放。CFTR氯離子通道功能與很多疾病相關(guān)，包括囊性纖維化（CF)、異常增 加的腸分泌、分泌性腹瀉、多囊腎臟疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、黏多糖癥W及先 天性雙側(cè)輸精管缺失（CBAVA)導(dǎo)致的男性不育癥等。
[0003]CFTR由約1480個氨基酸構(gòu)成。該些氨基酸編碼形成跨膜區(qū)的串聯(lián)重復(fù)體，并進(jìn)而 組成蛋白質(zhì)，每個重復(fù)體包含6個跨膜螺旋和1個核巧酸結(jié)合域。2個跨膜區(qū)通過一個具有 多個磯酸化位點(diǎn)的大的帶極性且可調(diào)節(jié)的（時-域相連，所述磯酸化位點(diǎn)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)通道活 性和細(xì)胞運(yùn)輸。
[0004] 囊性纖維化（英文為cystic fibrosis,簡寫為C巧是一種致命的常染色體隱性疾 病，是人體中最常見的遺傳性疾病之一，由CFTR基因突變造成。大部分CF突變表現(xiàn)為細(xì)胞 表面CFTR通道數(shù)量的減少或者通道功能（比如口控或者電導(dǎo)突變）的損害，或者兩種情況 同時發(fā)生。在美國，大約有兩千五百分之一的兒童W及上千萬的成人患有CF相關(guān)疾病，在 歐洲也有差不多相同數(shù)量的該種隱性遺傳疾病患者。CF患者的呼吸道上皮細(xì)胞中內(nèi)源性 表達(dá)的CFTR突變導(dǎo)致頂膜的陰離子分泌減少，使離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的減少 使CF患者的肺粘液蓄積增加并伴隨最終可導(dǎo)致人死亡的微生物感染。除了患有呼吸道方 面的疾病，CF患者一般還會患有典型的胃腸問題W及膜功能不全，如果不及時治療，也會導(dǎo) 致死亡。此外，大部分男性CF患者都不能生育，女性CF患者的生育力會降低。
[0005] 雖然在過去的幾十年中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的努力在治療CF方面取得了進(jìn)展，已經(jīng)使CF患 者的壽命大大延長，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)安全又有效的直接祀向與CFTR的治療方法。對 CFTR基因的破譯有助于人們進(jìn)一步了解囊性纖維化的發(fā)病機(jī)制，同時為該疾病的診斷提供 新的線索。而增加CFTR通道開放可能性的小分子藥物是治療CF的一種潛在治療策略，多 開發(fā)此類藥物將有助于CF問題的解決。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明描述了式I化合物，和/或它們的可藥用鹽 [000引
【主權(quán)項】
1. 式I化合物，和/或它們的可藥用鹽
其中，Ri和R2各自獨(dú)立的選自氨、氯基、S氣甲基、面素、（Ci-Ce)直鏈或支鏈烷基、3-12 元脂環(huán)族基團(tuán)、苯基、其他（Cg-Ci。）芳基、（Cs-Ci。）雜芳基或（C3-C7)雜環(huán)基，其中所述雜芳基 或雜環(huán)基具有至多3個0、S或N的雜原子，且（Ci-Ce)直鏈或支鏈烷基、3-12元脂環(huán)族基團(tuán)、 苯基、其他（Cg-Ci。）芳基、（Cg-Ci。）雜芳基或（C3-C7)雜環(huán)基各自獨(dú)立和任意的被至多3個取 代基取代，所述取代基選自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、 -COOR'、-C0R-、-0(CH2)2N巧'）2、-0CH2N(R' )2、-C0N巧'）2、-(CH2)20R' '-C&OR'、-CH2CN、 任意取代的苯基或苯氧基、-N巧'）2、-NHR'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N巧'）2 或-C&WR' )2; R'各自獨(dú)立的選自氨或任意取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自（Ci-Cs)脂肪族基團(tuán)、具有0-3 個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或具有0-5個 獨(dú)立的選自氮、氧會硫雜原子的8-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的雙環(huán)環(huán)系，或兩次 出現(xiàn)的R'與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的任選 取代的3-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ri為苯基或其他（Cs-Ci。）芳基，可各自獨(dú) 立和任意的被至多3個取代基取代，所述取代基選自-OR'、-CFs、-OCFs、-SR'、-S(0) R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2)2N0?' )2、-0CH2N(R' )2、_C0N巧' )2、-(CH2)20R'、-CH20R'、-CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、-N化'）2、-NHR'、-C(0) OR'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N(R' )2或-CH2N巧'）2; R'各自獨(dú)立的選自氨或任意取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自（Ci-Cs)脂肪族基團(tuán)、具有0-3 個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或具有0-5個 獨(dú)立的選自氮、氧會硫雜原子的8-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的雙環(huán)環(huán)系，或兩次 出現(xiàn)的R'與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的任選 取代的3-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
3. 依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中r2為（Ci-Q直鏈或支鏈烷基、3-12 元脂環(huán)族基團(tuán)，且可各自獨(dú)立和任意的被至多3個取代基取代，所述取代基選 自-OR'、-CF3、-0CF3、-SR'、-S(0)R'、-S02R'、-SCF3、面素、-CN、-C00R'、-C0R-、-0(CH2) 2N化'）2、-0CH2N(R' )2、-C0N化'）2、-(CH2)20R'、-CH20R' '-C&CN、任意取代的苯基或苯氧 基、-N巧'）2、-饑取'、-C(0)0R'、-NR'C(0)R'、-(CH2)2N巧'）2或-CHaN巧'）2; R'各自獨(dú)立的選自氨或任意取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自（Ci-Cs)脂肪族基團(tuán)、具有0-3 個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的3-8元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或具有0-5個 獨(dú)立的選自氮、氧會硫雜原子的8-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的雙環(huán)環(huán)系，或兩次 出現(xiàn)的R'與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨(dú)立的選自氮、氧或硫雜原子的任選 取代的3-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
4. 依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I化合物，其中R1選自2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、 2, 4- ^氯苯基、2, 5- ^?氯苯基、3, 5- ^?氯苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2, 4- ^氣 苯基、2, 5-二氣苯基或3, 5-二氣苯基，同時R2為（Ci-Ce)直鏈或支鏈烷基。
5. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽在制備藥物 中的用途。
6. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽在制備預(yù)防 和/或治療下列疾病的藥物中的用途；囊性纖維化、異常增加的腸分泌、分泌性腹瀉、多囊 腎臟疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、黏多糖癥W及先天性雙側(cè)輸精管缺失（CBAVA) 導(dǎo)致的男性不育癥。
7. 權(quán)利要求6中所述的用途，其中的疾病指的是囊性纖維化。
8. 藥物，其包含有效量的權(quán)利要求1-4中任意一項所述的至少一種式I化合物和/或 其可藥用鹽、生理學(xué)耐受的賦形劑和載體，W及在適當(dāng)時還有其他添加劑和/或其他活性 成分。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I所示的酰胺基咪唑偶聯(lián)二氫吡啶酮類化合物和/或它們的可藥用鹽及其制備方法，它們可用于治療和/或預(yù)防由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因突變造成的囊性纖維化(CF)相關(guān)遺傳性疾病，以及含有所述化合物的藥物組合物。其中，R1和R2各自獨(dú)立的選自氫、氰基、三氟甲基、鹵素、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、3-12元脂環(huán)族基團(tuán)、苯基、其他(C5-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基或 (C3-C7)雜環(huán)基。
【IPC分類】A61P15-08, A61P3-08, A61P29-00, A61P1-00, A61P11-00, A61P1-12, A61P43-00, A61P13-12, C07D401-04, A61K31-4439
【公開號】CN104788423
【申請?zhí)枴緾N201510111497
【發(fā)明人】周立宏
【申請人】成都理工大學(xué)
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月13日