基于縮醛的生產(chǎn)大環(huán)縮酚酸肽類的方法和新的中間體的制作方法
【專利說明】基于縮醛的生產(chǎn)大環(huán)縮酚酸肽類的方法和新的中間體
[0001] 發(fā)明概沐
[0002] 本發(fā)明涉及生產(chǎn)大環(huán)縮酚酸肽類的方法或工藝、新的中間體及其生產(chǎn)以及相關(guān)的 本發(fā)明實施方案。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 環(huán)狀縮酚酸肽類在藥物學(xué)中具有多種用途。例如，W02009/024527中公開的縮酚酸 肽類可用于治療各種疾病。例如，W02009/024527中提到的式II的化合物可用于治療和預(yù) 防炎性和/或過度增殖性和瘙癢性皮膚病，例如特應(yīng)性皮炎、銀肩病、膿皰型銀肩病、酒渣 鼻、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痤瘡、Netherton綜合征或其它瘙癢性皮膚病例如結(jié)節(jié)性癢瘆、 老年人的非特異性瘙癢以及具有上皮屏障功能障礙的其它疾病例如老年皮膚疾病。
[0005]NostopeptinBN920最初從念珠藍(lán)細(xì)菌分離得到，從微囊藍(lán)細(xì)菌屬也分離出了 Nostop印tinBN920。Nostop印tinBN920 抑制胰凝乳蛋白酶，IC5(I值為 31nM(SMJ.Nat. Prod.M0), 1324-7 (2005)) 〇
[0006] 這些化合物可以通過發(fā)酵（使用藏紅花軟骨霉?fàn)罹?，粘?xì)菌）與其它分別包含所 謂的ahp-子結(jié)構(gòu)（ahp: 3-氨基-6-羥基-哌啶-2-酮）和相應(yīng)的脫氫-ahp-子結(jié)構(gòu)（脫 氫-ahp: 3-氨基-3, 4-二氫-1H-吡啶-2-酮，在此也稱為"脫水物"）的縮酚酸肽類一起生 產(chǎn)。因此，對于這些化合物中的任何單一化合物而言，發(fā)酵的收率都是非常低的。
[0007] 迄今為止，這些化合物的合成均基于液相化學(xué)方法或是共同未決PCT申請PCT/ IB2012/051977中所述的固相和液相肽化學(xué)的組合。
[0008] 關(guān)鍵的步驟是形成ahp-子結(jié)構(gòu)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，該子結(jié)構(gòu)主要是通過氧化處理將 閉合的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)中的開鏈前體氨基酸2-氨基-5-羥基-戊酸氧化來形成的，中間經(jīng)過 不穩(wěn)定的醛中間體（參見，例如Yokohama等人，Tetrahedron61(2005),pp. 1459-80,化 合物 23;Yokohama等人，Pept.Sci. 38 (2002) ?Pp. 33-36;和Yokohama等人，Tetrahedron Lett?堅（2001)，5903-8)。
[0009] 該醛太不穩(wěn)定，無法分離。因此，不推薦直接使用和合成該醛。
[0010] 已知醛的衍生物例如縮醛是不穩(wěn)定的，特別是在縮醛和（尤其是游離的）羧酸官 能團(tuán)同時存在的情況下或在（即使是很弱的）酸性條件下時。
[0011] 需要尋找收率更高的方法和易于操作的方法來生產(chǎn)包含ahp部分的大環(huán)內(nèi)酯環(huán) 系。
[0012] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以替換前體2-氨基-5-羥基戊酸構(gòu)建塊并使用其縮醛形式的5-氧 代-類似物。
[0013]因此，本發(fā)明涉及能夠以增加的收率和/或良好的純度以較少的步驟獲得所述環(huán) 狀縮酚酸肽類的工藝和方法。
[0014] 鑒于在合成具有多種可能的異構(gòu)體的復(fù)雜分子時存在的多種風(fēng)險、例如外消旋 化、互變異構(gòu)化等，有可能找到一種能夠以良好的收率和/或所需立體化學(xué)純度（特別是二 者同時）生產(chǎn)式I的環(huán)狀縮酚酸肽類并且避免了前體分子中的羥基氧化步驟的生產(chǎn)工藝， 優(yōu)選包括固相肽合成和溶液反應(yīng)的組合。可以減少副產(chǎn)物的量，甚至可以通過將所述副產(chǎn) 物、特別是脫氫-ahp子結(jié)構(gòu)和/或包含五元環(huán)而不是ahp的所需含ahp產(chǎn)物的類似物轉(zhuǎn)化 成所需的終產(chǎn)物來提高收率。我們尚未注意到在該領(lǐng)域中利用固相肽合成。此外，氧化步 驟的消除使得可以用N-Me-酪氨酸或類似物代替昂貴且難以制備的被保護(hù)形式例如叔丁 基醚或其類似物。
[0015] (i/a)在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式I的環(huán)狀縮酚酸肽化合物
【主權(quán)項】
1.制備式I的環(huán)狀縮酪酸膚化合物或其鹽的方法或工藝，
其中 Ai是具有末端駿基或氨基甲酯基的氨基酸的二價部分并且在式I中在其右側(cè)通過幾基 與分子的其余部分結(jié)合；或是Ci_8-燒酷基或磯酸化的哲基-Ci_8-燒酷基； X通過Ai的N結(jié)合并且是酷基，或者如果A1是C1_8-燒酷基或磯酸化的哲基-Ci_8-燒酷 基，X不存在； 尺2是C1-8-烷基； Rs是氨基酸的側(cè)鏈； Rs是氨基酸的側(cè)鏈； Re是哲基氨基酸的側(cè)鏈； 馬是氨基酸的側(cè)鏈；并且Y是氨或Ci_8-烷基； 所述方法包括 將式II的化合物
脫保護(hù)W生成式I的化合物，其中醒保護(hù)基Rk和R1彼此獨立地是未取代的或取代的 烷基，或者與兩個結(jié)合的0原子W及兩個0原子與之結(jié)合的碳原子一起形成未取代的或取 代的環(huán)，Y如關(guān)于式I化合物所定義并且料、Al*、R2*、R3*、R5*、Re*和R7*分別對應(yīng)于式I中 的X、VR2、Rs、咕、Re和R7,條件是該些部分上的反應(yīng)性官能團(tuán)如果能夠參與不希望的副反 應(yīng)的話，該些反應(yīng)性官能團(tuán)至少W保護(hù)的形式存在； 并且，如果需要的話，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽、將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式I化 合物的不同的鹽，或轉(zhuǎn)化成游離的式I化合物，和/或?qū)⑹絀化合物的脫水類似物和/或五 元環(huán)類似物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法或工藝，其還包括通過固相膚合成和液相合成的組合從 相應(yīng)的原料氨基酸和側(cè)鏈前體生產(chǎn)式II的化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法或工藝，其中，對于權(quán)利要求1給出的式 II化合物的合成，還包括在內(nèi)酷胺化條件下、在能夠由所述氨基和所述駿基形成酷胺鍵的 反應(yīng)條件下環(huán)化帶有N-末端氨基和C-末端駿基的線性的、還不是環(huán)狀的式II化合物的前 體膚，優(yōu)選采用液相化學(xué)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法或工藝，其中的線性前體膚是式III的化合物，
其中3以1?1、料、41*、1?2*、1?3*、35*、36*和馬*如權(quán)利要求1中關(guān)于式11化合物所定義， 其可通過固相膚合成（例如如步驟（iii/b)中所述）或通過脫保護(hù)從相應(yīng)的式III* 的化合物直接得到，
其中Rk、R1、料、Ai*、R2*、Rs*、Rs*、Re*和馬*如W上關(guān)于式II化合物所定義并且其中 的各Prot**部分是保護(hù)基，其可W在與權(quán)利要求5所述的裂解條件不同的條件下通過使保 護(hù)的氨基脫保護(hù)而除去。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法或工藝，其中，對于式III的化合物或式III*的化合物 的合成，還包括將式IV的化合物裂解，
其中3以1?1、料、41*、1?2*、1?3*、35*、36*和馬*如權(quán)利要求1中關(guān)于式11化合物所定義，L是可裂解的連接基，RES是固體樹脂，n是不包括0的自然數(shù)，并且Z是式NHPro巧的保護(hù) 的氨基，其中Pro巧是保護(hù)基，其可在（并且是在）裂解反應(yīng)之前或過程中或在裂解反應(yīng)之 后除去W得到式III的化合物；或者Z是式N(Prot**)2的保護(hù)的氨基，其中各Prot**是氨 基保護(hù)基，其可在與裂解反應(yīng)的條件不同的條件下除去W得到式III*的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法或工藝，其中，對于式IV化合物的合成，還包括將式V的 氨基酸，
其中Rk和R1如權(quán)利要求1及W上關(guān)于式II化合物所定義并且Z是式NHPro巧的保 護(hù)的氨基，其中Pro巧是保護(hù)基，其可在（并且是在）（iii/b)所述的裂解反應(yīng)之前或過程 中或隨后除去；或者Z是式N(Prot**)2的保護(hù)的氨基，其中各Prot**是氨基保護(hù)基，其可 在與權(quán)利要求5所述的裂解反應(yīng)條件不同的條件下除去；或所述的氨基酸的活化的衍生物 與式VI的化合物偶聯(lián)，
其中X*、Ai*、R2*、Rs*、Rs*、Re*和馬*如權(quán)利要求1中關(guān)于式n化合物所定義，L是可 裂解的連接