一種無溶劑反應(yīng)制備3-異丁基戊二酸單酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種無溶劑反應(yīng)制備3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，屬于醫(yī)藥化工 領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景 癲癇是世界上最古老的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球患者高達(dá)5000萬，每 天新發(fā)病例6000名。我國流行病學(xué)資料顯示：我國癲癇的總患病率為7%。，年發(fā)病率為 28. 8/10萬，"活動性癲癇"患病率為4. 6%。，2年和5年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率分別為 4. 9%。和5. 4%。，據(jù)此估計我國約有900萬癲癇患者，其中約400萬患者沒能得到正規(guī)治療， 并且我國每年新增癲癇患者約40萬人。因此，我國衛(wèi)生管理工作者、醫(yī)療和科研工作者、社 會工作者面臨著癲癇事業(yè)的重大挑戰(zhàn)。
[0003] 普瑞巴林是Pfizer研發(fā)的GABA受體激動劑，2005年6月獲批用于輔助治療成年 人局部發(fā)作性癲癇，是已開發(fā)的癲癇治療藥中最有希望的一個藥物，與加巴噴丁相比，抗驚 厥作用強(qiáng)，副作用小，且劑量小、服用次數(shù)少，兼具抗焦慮作用等優(yōu)點，且不與現(xiàn)有的抗癲癇 藥物發(fā)生藥物間相互作用，便于與其他抗癲癇藥物連用以協(xié)同抗癲癇作用。同時，該產(chǎn)品 還被糖尿病外周神經(jīng)病相關(guān)神經(jīng)痛、帶狀孢瘆神經(jīng)痛、纖維肌痛等的治療藥物，使用人群廣 泛，市場前景廣闊。該藥一上市就被看為是重鎊炸彈級藥物，有分析師預(yù)計到2016年市場 有望達(dá)到100億美元。
[0004] 目前報道制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺主要兩大類，一類是通過 3_異丁基戊二酸（化合物2)在氨水的條件下氨解得到3-異丁基戊二酸單酰胺，另一類是 通過拆分后母液消旋回收制備得到3-異丁基戊二酸單酰胺。
【主權(quán)項】
1. 一種無溶劑反應(yīng)制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，其特征在于 包括以下步驟： 1) 將氨水的體系降至一定的溫度； 2) 向上述體系內(nèi)滴加3-異丁基戊二酸酐后保溫反應(yīng)； 3) 保溫反應(yīng)后向體系加酸調(diào)pH ; 4) 調(diào)pH后降溫后保溫析晶后抽濾，烘干； 5) 將烘干的樣品加一定的溶劑打漿，抽濾烘干得到終產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述的一定溫度為0~20°C，氨水的 使用量為3-異丁基戊二酸酐重量的0. 9~1. 1倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)保溫反應(yīng)的時間為2~4h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中調(diào)pH的范圍是2~4。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中降溫的溫度至0~10°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中打漿的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲 烷、甲苯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)打漿溶劑的體積用量是物料重量的 2~5倍；打漿的溫度是在25~35°C ;打漿的時間為0. 5~2h。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種無溶劑反應(yīng)制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，包括以下步驟：a）將氨水的體系降至一定的溫度；b）在一定的溫度范圍內(nèi)滴加3-異丁基戊二酸酐后保溫反應(yīng)；c）保溫反應(yīng)后向體系加酸調(diào)pH；d)調(diào)pH畢后降溫保溫析晶后抽濾，烘干；e)將烘干的樣品加一定的溶劑打漿，抽濾烘干得到終產(chǎn)品。本發(fā)明提供的是一條綠色環(huán)保、簡單方便、污染少的制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法。
【IPC分類】C07C231-02, C07C233-05
【公開號】CN104803869
【申請?zhí)枴緾N201510138771
【發(fā)明人】劉幕松, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月27日