2-氨基苯甲醛肟衍生物及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明有關(guān)于新穎的2-氨基苯甲醒月虧衍生物（2-aminobenzaldehyde oxime derivatives)，它們已被證實具有有效的抗發(fā)炎活性。本發(fā)明也有關(guān)于制備所述衍生物的 方法，以及它們在制備醫(yī)藥品上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗜中性白血球（neutrophils)是一種重要的發(fā)炎性細(xì)胞，當(dāng)它被各種不同的 發(fā)炎性刺激（inflammatory stimulus)觸發(fā)時，會產(chǎn)生細(xì)胞毒素（cytotoxins)[諸如 超氧陰離子（superoxide anion，O2·-)]、活性氧族（reactive oxygen species，R0S)的 前驅(qū)物（precursors)、生物活性脂質(zhì)（bioactive lipids)以及絲氨酸蛋白酶（serine proteinases)〇
[0003] 嗜中性白血球彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE)[也被稱為白血球彈性蛋 白酶（leukocyte elastase)或溶酶體彈性蛋白酶（lysosomal elastase)](EC3. 4. 21. 37) 以及蛋白酶3 (proteinase3)[也被稱為白血球蛋白酶3 (leukocyte proteinase3)] (EC3. 4. 21. 76)的分子量分別約為29-33kDa以及29-32kDa，它們皆屬于似胰凝乳蛋白酶的 絲氨酸蛋白酶（chymotrypsin-like serine proteinases)，并且通常被儲存在嗜中性白血 球的嗜苯胺藍(lán)顆粒（azurophil granules)中。
[0004] 嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性皆會受到內(nèi)生性抑制劑蛋白質(zhì) (endogenous inhibitor protein)[諸如，Ct1-蛋白酶抑制劑（ctfprotease inhibitor) 以及-巨球蛋白（a2-macroglobluin)等]的調(diào)控而在身體內(nèi)維持恒定（homeostasis)。 當(dāng)在發(fā)炎位置的嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3被過量地釋出時，它們會破壞 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrices)、細(xì)胞激素（cytokines)、凝固因子（clotting factors)、粘著分子（adhesion molecular)以及補(bǔ)體級聯(lián)（complement cascade)的組 分等，進(jìn)而造成身體細(xì)胞或組織的損傷（injury)，最后導(dǎo)致發(fā)炎性障礙（inflammatory disorders)〇
[0005] 與嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3有關(guān)聯(lián)的發(fā)炎性障礙包括：肺損 傷（lung injury)[例如，急性肺損傷（active lung injury)]、慢性阻塞性肺臟疾病 (chronic obstructive pulmonary disease)、急性呼吸窘迫癥候群（acute respiratory distress syndrome)、肺氣腫（emphysema)、囊腫纖維化（cystic fibrosis)、局部大 腦缺血（focal cerebral ischemic)、缺血性-再灌流損傷（ischemic-reperfusion injury)、腎絲球性腎炎（glomerulonephritis)、關(guān)節(jié)炎（arthritis)[例如，類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)]、大水皰性天抱瘡樣病（bullous pemphigoid)、敗 血?。╯epsis)以及韋格內(nèi)氏肉芽腫?。╓egener' s granulomatosis) (Β· Korkmaz 等 人（2008)，Biochimie，90:227-242;A.S.Cowburn 等人（2008)，Chest，134:606-612; Y.Nakano 等人（2009)，Journal of Surgical Research， 155:311-317 ;M.Hayakawa 等人（2〇10)，Shock，33:l4_l8;K.J.Kwon 等人（2Ol3)iNeuroscLLett.,548: 67-72; B. Korkmaz 等人（2013)，Semin. Immunopathol.，35:411-421 ;Β· Korkmaz 等人（2013)，Int. Immunopharmacol.，doi : 10. 1016/j. intimp. 2013. 07. 003)。因此，對于用于治療發(fā)炎性障 礙的藥物設(shè)計而言，抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3的活性似乎是重要的治 療標(biāo)的。
[0006] 西維來司鈉（Sivelestat)(商品名為Elaspol)是全世界唯--種可供臨床上 使用的嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑，但是，西維來司鈉的制程較為復(fù)雜以及具有危險 性，并且具有較差的藥物動力學(xué)以及具有器官毒性的風(fēng)險，而使得它在臨床上的應(yīng)用受到 限制。就申請人所知，目前只有日本以及韓國會使用西維來司鈉來治療與急性呼吸窘迫癥 候群有關(guān)聯(lián)的呼吸衰竭（acute respiratory distress syndrome-related respiratory failure)(T. Stevens 等人(2011), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 339:313-320)〇
[0007] EP0347168B1揭示具有下列化學(xué)式（I)的三甲基乙酸酯衍生物（pivalic acid ester derivatives)：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種具有下列化學(xué)式（I)的化合物：
或者它的藥學(xué)上可接受的鹽類，其特征在于， Y是羰基基團(tuán)或磺?；鶊F(tuán)； R1選自于由下列所構(gòu)成的群組：氫、羥基、Q-Q烷基以及Q-Q烷氧基； R2選自于由下列所構(gòu)成的群組：羥基、甲氧基、_〇R4〇H以及_〇R 4NH2，其中^是^-仏烷 基；以及 R3是氫或三甲基乙?；趸交酋；鶊F(tuán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是磺?；鶊F(tuán)。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， 該化合物選自于由下列所構(gòu)成的群組： 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞氨基）乙基）苯基）氨磺?；┍交鵠酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(羥基亞氨基）丙基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(羥基亞氨基）丁基）苯基）氨磺?；┍交鵠酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-((羥基亞氨基）甲基）苯基）氨磺?；┍交鵠酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(甲氧基亞氨基）乙基）苯基）氨磺?；┍交鵠酯； 三甲基乙酸[(Z)-4-(N-(2-(l-(甲氧基亞氨基）乙基）苯基）氨磺?；┍交鵠酯； 以及 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(3-羥基丙氧基亞氨基）乙基）苯基）氨磺酰基）苯 基]醋。
4. 一種具有嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制活性的藥學(xué)組合物，其特征在于，該藥學(xué)組 合物包含有如權(quán)利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽 類。
5. -種具有蛋白酶3抑制活性的藥學(xué)組合物，其特征在于，該藥學(xué)組合物包含有如權(quán) 利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽類。
6. -種用于治療發(fā)炎性障礙的藥學(xué)組合物，其特征在于，該藥學(xué)組合物包含有如權(quán)利 要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽類。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其特征在于， 該發(fā)炎性障礙選自于下列所構(gòu)成的群組：肺損傷、慢性阻塞性肺臟疾病、急性呼吸窘迫 癥候群、肺氣腫、囊腫纖維化、局部大腦缺血、缺血性-再灌流損傷、腎絲球性腎炎、關(guān)節(jié)炎、 大水皰性天孢瘡樣病、敗血病以及韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該發(fā)炎性障礙是肺損傷。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該發(fā)炎性障礙是急性肺損傷。
10. -種如權(quán)利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的 鹽類供應(yīng)用于制備用來抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶的醫(yī)藥品的用途。
11. 一種如權(quán)利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的 鹽類供應(yīng)用于制備用來抑制蛋白酶3的醫(yī)藥品的用途。
12. -種如權(quán)利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的 鹽類供應(yīng)用于制備用來治療發(fā)炎性障礙的醫(yī)藥品的用途。
13. 如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于， 該發(fā)炎性障礙是選自于下列所構(gòu)成的群組：肺損傷、慢性阻塞性肺臟疾病、急性呼吸窘 迫癥候群、肺氣腫、囊腫纖維化、局部大腦缺血、缺血性-再灌流損傷、腎絲球性腎炎、關(guān)節(jié) 炎、大水皰性天孢瘡樣病、敗血病以及韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
14. 如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，該發(fā)炎性障礙是肺損傷。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，該發(fā)炎性障礙是急性肺損傷。
16. -種用于制備如權(quán)利要求1中所界定的具有化學(xué)式（I)的化合物的方法，其特征在 于， 該方法包含有令具有下列化學(xué)式（A)的化合物：
其中所述R1以及R3基團(tuán)具有相同于那些在權(quán)利要求1中所界定的定義， 進(jìn)行選自于下列的化學(xué)反應(yīng)： (i)與具有下列化學(xué)式（B)的化合物相反應(yīng)：
(B) 其中Y具有相同于那個在權(quán)利要求1中所界定的定義， 以形成具有下列化學(xué)式（II)的化合物：
其中所述R1以及R3基團(tuán)以及Y具有相同于那些在權(quán)利要求1中所界定的定義；以及 令該具有化學(xué)式（II)的化合物與具有下列化學(xué)式（C)的化合物相反應(yīng)： R2NH2 (C) 其中該R2基團(tuán)具有相同于那個在權(quán)利要求1中所界定的定義；以及（ii)與具有下列 化學(xué)式（C)的化合物相反應(yīng)： R2NH2 (C) 其中該R2基團(tuán)具有相同于那個在權(quán)利要求1中所界定的定義，以形成具有下列化學(xué)式 (III)的化合物：
其中所述R1、R2以及R3基團(tuán)具有相同于那些在權(quán)利要求1中所界定的定義；以及 令該具有化學(xué)式（III)的化合物與具有下列化學(xué)式（B)的化合物相反應(yīng)：
其中Y具有相同于那個在權(quán)利要求1中所界定的定義。
【專利摘要】本發(fā)明涉及2-氨基苯甲醛肟衍生物及其制備方法與用途。本發(fā)明揭示具有下列化學(xué)式(I)的新穎的2-氨基苯甲醛肟衍生物：或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽類，其中各個取代基的定義如說明書與權(quán)利要求書中所界定。本發(fā)明也揭示所述衍生物的制備方法，以及它們在制備供用于治療發(fā)炎性障礙的醫(yī)藥品上的用途。
【IPC分類】A61P29-00, A61P9-02, A61P11-00, A61K31-222, A61P25-00, C07C311-29, A61P7-00, A61P9-10, C07C303-40, A61P13-12, C07C303-38
【公開號】CN104803894
【申請?zhí)枴緾N201410199178
【發(fā)明人】謝佩文, 黃聰龍, 王雯慧, 王婷儀
【申請人】長庚大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年5月12日
【公告號】US9073833, US20150210636