一種制備5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種用于合成5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生 物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 基于2, 4-二氨基嘧啶的有機(jī)化合物具有多種重要和潛在的生物活性。例如普林 類的抗菌增效劑（如奧美普林，甲氧芐啶，阿地普林，乙胺嘧啶等）抑制細(xì)菌和原生動(dòng)物的 二氫葉酸還原酶遠(yuǎn)比在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中更為有效。這些藥物單獨(dú)使用時(shí)，其抗菌效用并不 特別明顯，而且細(xì)菌的抗藥性快速發(fā)展。然而，當(dāng)這些藥物與磺胺類藥物聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)微 生物系統(tǒng)的二氫喋呤合成酶和二氫葉酸還原酶產(chǎn)生連續(xù)的抑制作用，因而具有高效的抑菌 與殺菌作用。這種磺胺增效制劑的例子包括甲氧芐啶/磺胺，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑（復(fù)方 新諾明），以及奧美普林/磺胺等等。而且，由于藥物聯(lián)合使用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于單獨(dú)使用的 劑量即可達(dá)到同樣的抗菌效果，因此也可以顯著減少或延緩細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生和發(fā)展。近 年來(lái)，2,4-二氨基嘧啶類化合物還被發(fā)現(xiàn)對(duì)P2X族嘌呤受體具有強(qiáng)烈的拮抗作用，可以用 于疼痛的治療（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009) 1628 - 1631)。
[0003] 奧美普林，又稱鄰里氧普林，英文名稱為Ormetoprim，化學(xué)名為2, 4-二氨 基-5-(4, 5-二甲氧基-2-甲基苯基）嘧啶，CAS號(hào)為6981-18-6,分子式C14H18N 4O2，分子量 274. 32。奧美普林是二氨基嘧啶類的抗菌增效劑，它是一種合成的廣譜抑菌藥物，其抗菌譜 與磺胺藥相似，作用機(jī)制系抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能呢個(gè)還原為四氫 葉酸，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)和核酸的生物合成。當(dāng)其與磺胺藥合用時(shí)，可分別阻斷細(xì)菌葉酸 代謝的兩個(gè)不同環(huán)節(jié)（雙重阻斷作用），使磺胺藥的抗菌范圍擴(kuò)大，抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù) 十倍，還可以延緩細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的制備方法，其特征在于先將尿嘧啶 與多聚甲醛進(jìn)行羥甲基化反應(yīng)，得到5-羥甲基尿嘧啶，然后與取代芳香化合物進(jìn)行芳環(huán)親 電取代反應(yīng)，合成化合物I，再在三氯氧磷作用下進(jìn)行氯化，得到化合物II，化合物II與有 機(jī)胺或有機(jī)胺鹽反應(yīng)，生成化合物III，最后進(jìn)行水解反應(yīng)，得到得化合物IV ;
丄立ill1V 其中，（R) n-Ar-為取代芳香基團(tuán)，Ar為芳香基團(tuán)，R選自Q ~ 4烷基、C i ~ 4烷氧基或C : ~ 4烷基胺基，n為1~5的整數(shù)；X和Y分別獨(dú)立地為氫或離去基團(tuán)且X和Y不同時(shí)為氫，或 者X和Y相連構(gòu)成環(huán)狀離去基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于Ar為苯基或喹啉基；R選自C 烷基或 Ch4烷氧基，n為1~5的整數(shù)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于X和Y分別獨(dú)立地為氫、羰基、苯 基幾基、諷基或苯基諷基，或者X和Y相連構(gòu)成含有苯基的桐環(huán)基團(tuán)；Ar為苯基；R選自甲 氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或二甲氨基；n為1~5的整 數(shù)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)式中X-N-Y中的X和Y相連 構(gòu)
_團(tuán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式VI化合物的反應(yīng)中，尿嘧啶 和多聚甲醛在水中及氫氧化鉀或氫氧化鈉作用下于30~90°C下進(jìn)行反應(yīng)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式I化合物的反應(yīng)中，所述取代 芳香化合物為（R)n_Ar，反應(yīng)溫度為60~150°C，反應(yīng)在濃鹽酸和冰乙酸的作用下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式II化合物的反應(yīng)中，化合物 I與三氯氧磷在100-140°C下進(jìn)行反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式III化合物的反應(yīng)中，化合物 II與有機(jī)胺或有機(jī)胺鹽在140~230°C下反應(yīng)；其中所述有機(jī)胺或有機(jī)胺鹽可選自鄰苯二 甲酰亞胺鉀、鄰苯二甲酰亞胺鈉、糖精鉀、糖精鈉、烏洛托品、尿素、甲酰胺、乙酰胺或鄰磺酰 苯甲酰亞胺鉀，反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水解反應(yīng)為酸水解、堿水解或肼 解法。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述取代芳香化合物為3, 4-二甲氧 基甲苯，化合物IV為奧美普林。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法，具體可用于制備奧美普林、二甲氧芐胺嘧啶、巴喹普林等。本發(fā)明以5-羥甲基尿嘧啶為原料，經(jīng)過(guò)親電取代反應(yīng)、氯化、氨基化及水解步驟制備5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物。該方法可用于制備多種5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類的分子，避免了高壓反應(yīng)步驟，安全性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-49
【公開(kāi)號(hào)】CN104803924
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410808726
【發(fā)明人】黃文江, 袁海卿
【申請(qǐng)人】鎮(zhèn)江威特藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月23日