壞死性凋亡的小分子抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980156914. 4、申請(qǐng)日為2009年12月23日的發(fā)明專利申請(qǐng) 的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考 本申請(qǐng)要求2008年12月23日提交的美國(guó)專利臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/140,615的權(quán)益，該申 請(qǐng)以參考引用的方式并入本文。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦資助研宄的聲明 本發(fā)明是根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研宄院授予的UOl NS 050560在政府資助下完成的。美國(guó)政府 對(duì)本發(fā)明有一定的權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及化合物和細(xì)胞死亡，特別是通過(guò)壞死和壞死性凋亡的細(xì)胞死亡，以及 小分子對(duì)其的調(diào)節(jié)作用。
【背景技術(shù)】
[0005] 在很多疾病中，細(xì)胞死亡是通過(guò)凋亡和/或壞死途徑介導(dǎo)的。雖然關(guān)于控制凋亡 的作用機(jī)制已經(jīng)了解了很多，但是壞死的控制并沒(méi)有同樣清楚。了解細(xì)胞中壞死和凋亡二 者的調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于能夠治療諸如神經(jīng)變性病、中風(fēng)、冠心病、腎病和肝病等病癥是至關(guān)重要 的。充分了解壞死和凋亡的細(xì)胞死亡途徑對(duì)于治療艾滋病和與艾滋病有關(guān)的病癥，例如視 網(wǎng)膜壞死，也是有重要意義的。
[0006] 傳統(tǒng)上根據(jù)形態(tài)特征將細(xì)胞死亡分成凋亡或壞死（Wyllie等，Int. Rev. Cytol. 68:251 (1980))。細(xì)胞死亡的這兩種模式最初還被認(rèn)為分別通過(guò)可調(diào)的（依賴胱冬酶的）和 不可調(diào)的過(guò)程發(fā)生。但是最近的研宄證實(shí)，造成這兩種表型的根本的細(xì)胞死亡機(jī)制要復(fù)雜 得多，并且在一些情形是相互關(guān)連的。另外，導(dǎo)致壞死的條件既可以由可調(diào)的依賴胱冬酶的 過(guò)程，也可以由不可調(diào)的過(guò)程發(fā)生。
[0007] 近來(lái)描述了一種可調(diào)的不依賴胱冬酶的細(xì)胞死亡途徑，其具有與壞死相似的形態(tài) 特征，被稱作壞死性凋亡（necroptosis) (Degterev 等，Nat. Chem. Biol. 1:112(2005))。 這種細(xì)胞死亡方式能夠由各種刺激(例如TNF- α和Fas配體)引發(fā)，發(fā)生在一系列細(xì)胞類型 中（例如，單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)元)。壞死性凋亡在 涉及細(xì)胞過(guò)度應(yīng)激、快速能量喪失和大量氧化物種產(chǎn)生的病理?xiàng)l件下的細(xì)胞死亡中可以起 重要作用，在一些情形是主要模式，此時(shí)依賴于高能量的凋亡過(guò)程不起作用。
[0008] 能夠抑制壞死性凋亡的低分子量分子的鑒別和優(yōu)化會(huì)有助于闡明其在疾病的 病理生理學(xué)中的作用，并能提供用于抗壞死性凋亡治療的化合物（g卩，壞死性凋亡抑制劑 (necrostatins))。發(fā)現(xiàn)能阻止不依賴胱冬酶的細(xì)胞死亡（即，壞死或壞死性凋亡)的化合物 還會(huì)為其中發(fā)生壞死的病癥的治療或預(yù)防提供有用的治療藥物。這些化合物和方法會(huì)特別 適用于治療神經(jīng)變性病、缺血性腦和心臟損傷以及頭創(chuàng)傷。

【發(fā)明內(nèi)容】
發(fā)明概要
[0009] 本發(fā)明的特色是一系列抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α )誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán) 衍生物。本發(fā)明的特色還在于以necrostatins為特點(diǎn)的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和 組合物還可用于治療壞死性凋亡可能起重要作用的疾病。
[0010] 在第一個(gè)方面，本發(fā)明的特色是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物： 其中
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有按照下式的結(jié)構(gòu)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 ZE2和Z E3各自獨(dú)立地選自單鍵，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一個(gè) 雙鍵； RE1、RE2和R E4各自獨(dú)立地選自H，任選取代的C H烷基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取 代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基； RE3選自任選取代的芳基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，或任選取代的雜 芳基； RE6和各自獨(dú)立地選自H或任選取代的C ^烷基；和 各n是1至6的整數(shù)；并且 其中當(dāng)RE1和RE4是H，Z E2和Z E3均為CH2，并且RE2是未取代的3-吲哚基時(shí)，RE3不是4-氯 苯基或 CH2CH20(p_C6H4F)。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中該化合物具 有按照下式的結(jié)構(gòu)： 其中 RE3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和 R9是 H，鹵素，CN，N0 2, OR13, NR13R14, COR15, C02R15,或任選取代的（^_6烷基； R13和R14各自獨(dú)立地選自H，COR16, C02R16,任選取代的k烷基，任選取代的C3_1Q環(huán)烷 基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；和 R15和R16各自獨(dú)立地選自H，任選取代的C :_6烷基，任選取代的C 3_1(|環(huán)烷基，任選取代的 雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
3. 具有按照下式的結(jié)構(gòu)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 ZE2和Z E3各自獨(dú)立地選自單鍵，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一個(gè) 雙鍵； RE1、RE2和RE4各自獨(dú)立地選自H，任選取代的CH烷基，任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取 代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基； RE3選自任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜 芳基； RE6和各自獨(dú)立地選自H或任選取代的C^烷基；和 各n是1至6的整數(shù)；和 其中當(dāng)RE1和RE4是H，ZE2是012和ZE^CH2CH2,RE2是未取代的3-吲哚基時(shí)，RE3不是 4-嗎啉基。
4. 權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中該化合物具 有按照下式的結(jié)構(gòu)： 其中 RE3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；和 R9是H，鹵素，CN，NO2,OR13,NR13R14,COR15,C02R15或任選取代的C^烷基； R13和R14各自獨(dú)立地選自H，COR16, C02R16,任選取代的k烷基，任選取代的C3_1Q環(huán)烷 基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基；和 R15和R16各自獨(dú)立地選自H，任選取代的C:_6烷基，任選取代的C3_1(|環(huán)烷基，任選取代的 雜環(huán)基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 RE3是未取代的C3_1(|環(huán)烷基，未取代的雜環(huán)基，未取代的芳基，或未取代的雜芳基。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是未取代 的芳基或雜芳基。
7. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其任何立體異構(gòu) 體，其中RE3是取代的C3_1(|環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基。
8. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述的取代 的C3_1(l環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜芳基包括獨(dú)立選自下述基團(tuán)的1、 2、3、4或5個(gè)取代基：Ci_6烷基，C2_6條基，C2_6炔基，環(huán)烷基，環(huán)條基，雜環(huán)基，芳基，雜芳 基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0)NRR'，-NRR'，-0C(=0)NR'R''，-NRC(=0)OR'，-0H和-NC， 其中各R和R'獨(dú)立地選自H、(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
9. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是取代的 芳基或取代的雜芳基。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中RE3是取代 的苯基。
11. 權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述的取 代的苯基是被至少一個(gè)鹵原子取代。
12. 權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中所述 的取代的苯基是被獨(dú)立選自下述基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代 ：(^_6烷基，C2_6烯 基，C2_ 6炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0) NRR'，-NRR'，-0C (=0) NR' R' '，-NRC (=0) OR'，-OH 和-NC，其中各 R 和 R' 獨(dú)立地選自 H、（V6 烷基、C2_6條基、c 2_6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
13. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 用星號(hào)標(biāo)出的立構(gòu)中心具有（R)-構(gòu)型。
14. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，其中 用星號(hào)標(biāo)出的立構(gòu)中心具有（S)-構(gòu)型。
15. -種藥物組合物，其中含有可藥用的賦形劑和權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述的化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
17. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或下式化合物在制備用于治療患者中的病癥的 藥物中的用途，所述藥物包含減少壞死性凋亡的足夠的劑量的所述化合物，或其可藥用鹽 或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體：
18. 權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物是：
或其任何可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
19. 權(quán)利要求17的用途，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病，視網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞死亡的結(jié)果，心肌細(xì)胞死亡的結(jié)果，免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞死亡的結(jié)果；中風(fēng)，肝病， 胰腺病，與腎衰竭有關(guān)的細(xì)胞死亡的結(jié)果；心、腸系膜、視網(wǎng)膜、肝或腦缺血性損傷，器官貯 存期間的缺血性損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，冠心病，心肌病，心肌梗死，骨缺血性壞死，鐮狀 細(xì)胞病，肌萎縮，胃腸病，結(jié)核病，糖尿病，血管變化，肌營(yíng)養(yǎng)不良，移植物抗宿主病，病毒感 染，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，哮喘，或細(xì)胞增殖、分化或胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的變化在其中是致病 因子的任何病癥。
20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病。
21. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是肝或腦缺血性損傷，或器官貯存期間缺血性 損傷，頭創(chuàng)傷，膿毒性休克，或冠心病。
22. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是中風(fēng)。
23. 權(quán)利要求19的用途，其中所述病癥是心肌梗死。
24. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或下式化合物：
其用于減少細(xì)胞中的壞死性凋亡。
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
26. -種試劑盒，其包含 (a) 可藥用的組合物，其中含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽或溶 劑化物，或其立體異構(gòu)體；和 (b) 關(guān)于使用（a)的藥物組合物治療患者中的病癥的用法說(shuō)明。
27. 權(quán)利要求26的試劑盒，其中（a)中所述化合物是：
或其可藥用鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體。
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及壞死性凋亡的小分子抑制劑。本發(fā)明描繪了一系列抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘發(fā)的壞死性凋亡的雜環(huán)化合物。本發(fā)明的雜環(huán)化合物由式(I)-(VIII)以及化合物(1)-(7)、(13)-(26)、(27)-(33)、(48)-(57)和(58)-(70)描述。這些壞死性凋亡抑制劑顯示出抑制TNF-α在人類Jurkat T細(xì)胞的FADD缺失變體中誘發(fā)的壞死性凋亡。本發(fā)明還描繪了以壞死性凋亡抑制劑為特色的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還可用于治療壞死性凋亡很可能起重要作用的疾病。
【IPC分類】A61P1-16, A61P3-10, A61P31-12, A61P1-18, A61P9-10, A61P13-12, A61P27-00, A61P9-00, A61P19-08, A61P25-28, A61P21-00, A61K31-4178, A61P31-06, A61P37-02, A61P37-06, A61P25-00, A61P1-04, A61P1-00, A61P7-00, C07D403-06, A61P11-06
【公開號(hào)】CN104803986
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510081043
【發(fā)明人】J.袁, E.S.蘇
【申請(qǐng)人】哈佛大學(xué)校長(zhǎng)及研究員協(xié)會(huì)
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2009年12月23日
【公告號(hào)】CA2772760A1, CN102316735A, EP2381775A1, EP2381775A4, US20120122889, US20140024657, WO2010075561A1