作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療丙型肝炎病毒（HCV)感染的化合物、所述 化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為NS5A抑制 劑的橋環(huán)化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的 化合物、所述化合物的藥物組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] HCV是主要的人類(lèi)病原體，估計(jì)全球感染約1. 7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染 人數(shù)的5倍。而這些HCV感染個(gè)體當(dāng)中的大部分會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化 和肝細(xì)胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過(guò)早死亡的主要原因。
[0004] 目前，最有效的HCV療法是米用α -干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥，在40%患者 中產(chǎn)生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時(shí)，聚乙二醇化干擾素優(yōu)于未修飾 的α -干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治 療方案，大部分患者也無(wú)法持續(xù)降低病毒負(fù)荷，且很多患者往往會(huì)伴隨一些副反應(yīng)，而不能 長(zhǎng)久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005] HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對(duì)推導(dǎo)出的氨基酸序列和5'非翻譯區(qū)廣泛相似性的比 較，HCV被歸類(lèi)到黃病毒科（Flaviviridae family)單獨(dú)的一個(gè)屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員 都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過(guò)單個(gè)不間斷開(kāi)放閱讀框（ORF)的 翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
[0006] 在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng) 鑒定出至少7個(gè)主要的基因型，并且披露了 50多個(gè)亞型。在受HCV感染細(xì)胞中，病毒RNA被 翻譯為多聚蛋白，并分裂為10種個(gè)體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白，El和E2緊隨其后。另 外，還有6種非結(jié)構(gòu)蛋白，即呢2、呢3、呢44、呢48、呢5八和呢58，其在!1(^生命周期中扮演著 非常重要的角色（參見(jiàn)，例如，Lindenbach, B. D.和 C. M. Rice, Nature. 436, 933-938, 2005) 〇
[0007] HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進(jìn)行了大量基因型對(duì)發(fā)病機(jī)制和治療 作用的研宄，但仍不清楚HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性。
[0008] 單鏈HCV RNA基因組長(zhǎng)度約為9500個(gè)核苷酸，具有單個(gè)開(kāi)放閱讀框，編碼單個(gè)約 3000個(gè)氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個(gè)位點(diǎn)上被細(xì)胞蛋白酶和 病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過(guò)兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)的。一般認(rèn)為第一種是金屬 蛋白酶，在NS2-NS3接點(diǎn)進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱(chēng)為NS3蛋白酶）N端區(qū) 域的絲氨酸蛋白酶，它介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點(diǎn)為順式，在其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點(diǎn)則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白 酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù) 合物的形成似乎是加工事件，在所有位點(diǎn)上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出 核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱(chēng)HCV聚合酶）是參與HCV復(fù)制的依賴(lài) 于RNA的RNA聚合酶。
[0009] 本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù) 制。具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見(jiàn) 例如 Tan, S. -L.，Katzel，M. G.，Virology 2001，284, 1-12 ;和 Park, K. -J. ;Choi，S. -H，J. Biological Chemistry,2003。 發(fā)明摘要
[0010] 本發(fā)明涉及到新的橋環(huán)化合物和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或藥物組合物 對(duì)HCV感染，特別是對(duì)HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0011] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥：
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
其中，X3為 0、S、NR6或（CR7R7a)e; e 為 1、2、3 或 4 ; 各A和A'獨(dú)立地為一個(gè)鍵、Ci_3亞烷基、C2_4亞烯基、C3_8亞環(huán)烷基、C2_1(|亞雜環(huán)烷基， 或各A和A'獨(dú)立地為以下的基團(tuán)：
各R1獨(dú)立地為Ci_4烷基、Ci_4雜烷基或C6_1(|芳基； 各R2獨(dú)立地為H、氘、C烷基、C雜烷基或C6_1(|芳基； 各R3和R4獨(dú)立地為H、氘、Ch烷基、Ch雜烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_1(|雜環(huán)基、C6_1(|芳基、 (^9雜芳基、C6_1(|芳基C烷基、C烷氧基，或R3、R4和N-CH形成3-8元雜環(huán)或3-8元碳 環(huán)、C5_12桐合雙環(huán)或C5_12螺雙環(huán)；其中，所述的ch烷基、ch雜烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_1(|雜環(huán) 基、c6_1(l芳基、Ci_9雜芳基、C6_1(|芳基Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、3-8元雜環(huán)、3-8元碳環(huán)、C5_12稠 合雙環(huán)和(：5_12螺雙環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氘、羥基、氨基、氧代、？、(：1、81~、1、氰基、 cv6烷基、cH鹵代烷基、cH羥基烷基、cH氨基烷基、cH烷氧基cH烷基、cH烷氨基cH 烷基、c6_1(l芳基C^烷基、Ci_9雜芳基C^烷基、C2_1(|雜環(huán)基C^烷基、C3_1(|環(huán)烷基C^烷基、 (V6烷氧基、C^烷氨基、C6_1Q芳基、C6_1Q芳氧基、C6_1Q芳氨基、Ci_9雜芳基、Ci_9雜芳氧基、C2_6 烯基、C3_1(l環(huán)烷基或C2_1(|雜環(huán)基的取代基所取代； 各儼和獨(dú)立地為H、氘、氧代（=〇)、羥基、氨基、KCKBr、〗、氰基、巰基、硝基、Ci6 烷氧基、烷基、C6_1(|芳基、-CF3、-〇CF3、Ch烷氨基、C3_1(|環(huán)烷基或C6_1(|芳氧基； R6為H、氣、C^烷基、C^烷氧基C^烷基、C^燒氣基C^烷基、C6_1(|芳基C^烷基、Ci_9 雜芳基烷基、C2_1(|雜環(huán)基C^烷基、C3_1(|環(huán)烷基C^烷基、C6_1(|芳基、ci_9雜芳基、c2_1Q雜 環(huán)基或c3_8碳環(huán)基； 各R7、R7a、R9和R93獨(dú)立地為H、氘、C^烷基、C^烷氧基C^烷基、C^鹵代烷基、C^羥 基烷基、cv6雜烷基、CH烷氨基CH烷基、C6_1(|芳基cH烷基、ci_9雜芳基cH烷基、c2_1Q雜 環(huán)基(^_6烷基、C3_8環(huán)烷基cu烷基、C6_1(|芳基、Ci_9雜芳基、C2_1(|雜環(huán)基或C3_8碳環(huán)基； 各R8和R83獨(dú)立地為H、氘、CH烷基、CH鹵代烷基、CH羥基烷基、CH雜烷基、C6_1Q芳 基、C2_1(l雜環(huán)基、C3_8環(huán)烷基、C6_1(|芳基C^烷基、Ci_9雜芳基C^烷基、C2_1(|雜環(huán)基C^烷基 或C3_8環(huán)烷基(^_6烷基；和f為0