Daphmalenine A衍生物、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及Daphmalenine A衍生物、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是對人類生命健康危害最大的疾病之一，每年都有大量的人死于癌癥。抗癌 藥物的研發(fā)一直是藥學(xué)研宄的熱點?？鼓[瘤藥物中有74%是天然產(chǎn)物或其衍生物，如紫杉 醇及其衍生物就是目前臨床上應(yīng)用效果比較好的抗腫瘤藥物。因此，從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要 價值。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Daphmalenine A是一個2011年發(fā)表（Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對化合物 Daphmalenine A進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的Daphmalenine A衍生物，并對其抗腫瘤 活性進(jìn)行了評價，其具有抗腫瘤活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明公開了一個Daphmalenine A衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的Daphmalenine A衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的Daphmalenine A衍生物的制備方法，其特征為： (1) Daphmalenine A⑴與1，2-二溴乙燒反應(yīng)得到Daphmalenine A的〇-溴乙基衍生 物（II); (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)與吡略燒發(fā)生取代反應(yīng)制得 Daphmalenine A的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)。
3?如權(quán)利要求2所還的Daphmalenine A衍生物的制爸萬沄，具特祉為： (1)將419mg化合物Daphmalenine A⑴溶于10mL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴 化銨，7. 520g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌12h ; 12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對有機相 溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到 產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黃色 集中洗脫帶即得到Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體； (2)將263mg的Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中 加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和2840mg的吡咯燒，混合物加熱回流12h ;反應(yīng)結(jié) 束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機相；依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1.5, v/v，收集棕色集中洗脫帶 即得到Daphmalenine A的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色膠狀固體。
4. 如權(quán)利要求1所述的Daphmalenine A衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的Daphmalenine A衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述腫瘤為消化系統(tǒng)腫瘤。
6. 如權(quán)利要求5所述的Daphmalenine A衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述消化系統(tǒng)腫瘤為肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或者胃癌。
7. 如權(quán)利要求4所述的Daphmalenine A衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述腫瘤為乳腺癌或者肺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及Daphmalenine A衍生物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的Daphmalenine A衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的Daphmalenine A衍生物具有抗腫瘤的作用，具有開發(fā)抗腫瘤藥物的價值。
【IPC分類】A61P35-00, C07D491-107, A61K31-439
【公開號】CN104804010
【申請?zhí)枴緾N201510240902
【發(fā)明人】吳俊華, 黃蓉, 王慧
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年5月12日