一種i型頭孢替唑鈉晶體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及頭孢替唑鈉晶體的制備工藝，具體涉及一種I型 頭孢替唑鈉晶體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑?yàn)榈谝淮^孢菌素，其注射劑型的主要成分為頭孢替唑鈉一水合物，注 射用頭孢替唑鈉為白色至淡黃色粉末或結(jié)晶性粉末，對(duì)治療敗血癥、肺炎、支氣管炎、慢性 呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎等多種細(xì)菌感染性疾病具 有良好效果；但由于頭孢替唑鈉本身易發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，使雜質(zhì)含量升高而藥物活性 成分含量降低，制備純度高的頭孢替唑鈉具有一定困難；在一些情況下，由于生產(chǎn)工藝控 制不當(dāng)而造成頭孢替唑鈉晶體不穩(wěn)定或其中的雜質(zhì)增多，帶來療效降低或副作用增加等多 種問題，嚴(yán)重危害病人用藥安全，因此有必要對(duì)頭孢替唑鈉的結(jié)晶性與結(jié)晶方法進(jìn)一步研 宄；
[0003] 已有研宄（藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002. 37 (4) :275-279)發(fā)現(xiàn)，頭孢替唑鈉的一水合物至少有 I型和II型兩種不同的晶型，TGA(熱重分析）結(jié)果顯示型晶體中的水分子在35~117°C 失去，II型晶體中的水分子在110~160°C失去，此外，I型晶體的熱穩(wěn)定性優(yōu)于II型晶體， 因此頭孢替唑鈉晶體中I型結(jié)晶的含量越高，其熱穩(wěn)定性越強(qiáng)；
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)已公開了多種頭孢替唑鈉晶體的制備方法，但均無法得到單一 I型的頭 孢替唑鈉晶體，且具有操作或裝置復(fù)雜、制備過程重復(fù)性差或不適于批量生產(chǎn)等缺陷，主要 包括：（1)如專利CN 102010431A公開的陰離子/陽離子交換膜電滲析法，料液陰陽離子交 換時(shí)間長，最終料液需要蒸餾得到產(chǎn)品，此方法料液體積大，制備周期較長，且大生產(chǎn)中無 菌操作環(huán)境內(nèi)難以擴(kuò)大產(chǎn)能；（2)如專利CN 102286001A公開的方法，物料溶解在水和單一 組分有機(jī)溶媒中，最后通過蒸餾溶劑使產(chǎn)品析出，此方法與上述（1)中的方法有類似之處， 均需要通過蒸餾，此方法中溶媒為有機(jī)溶媒和水的混合物，蒸餾過程中真空度、溫度、蒸餾 時(shí)間等參數(shù)的控制難以保證每批物料析晶時(shí)水和有機(jī)溶媒的比例是相同的，因而難以保證 批與批之間都能得到質(zhì)量相同的產(chǎn)品；（3)如專利CN 102219795A公開的溶析法和專利CN 103271878A公開的凍干法等，均是依靠外力使晶體析出，沒有晶體自由生長的過程，難以保 證得到性質(zhì)均一的產(chǎn)品；（4)如專利CN 102775426A中提及用異丙醇和乙醇做析晶溶媒，利 用超聲引晶可以得到I型產(chǎn)品，但后文數(shù)據(jù)中多次提及"含量較高的"、"單一晶型為主的" 等字樣，可見此方法不能制備出單一 I型晶體，仔細(xì)觀察其檢測(cè)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)（藥學(xué)學(xué) 報(bào)，2002. 37 (4) :275-279)中II型晶體吻合，且沒有更有說服力的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。
[0005] 基于現(xiàn)有技術(shù)的上述狀況，本發(fā)明人對(duì)頭孢替唑鈉的結(jié)晶方法進(jìn)行研宄，目的是 提供一種操作簡單、條件易控制、成本低、收率高且適于批量生產(chǎn)的單一 I型頭孢替唑鈉晶 體的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服上述問題，本發(fā)明人對(duì)頭孢替唑鈉的結(jié)晶方法進(jìn)行了銳意研宄，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)：通過本發(fā)明提出的方法能夠簡單、高效、且低成本地制備出單一 I型頭孢替唑鈉晶體， 所述晶體為一水合頭孢替唑鈉，且制備方法操作簡單，條件易控制，成本低，且收率高，適于 批量生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供方面：
[0008] (1) 一種I型頭孢替唑鈉晶體的制備方法，其特征在于，該方法包括：
[0009] 步驟1)，制備頭孢替唑鈉水溶液，并進(jìn)行脫色；
[0010] 步驟2)，將有機(jī)溶媒一加入水中，得到有機(jī)溶媒一與水的混合液；
[0011] 步驟3)，在攪拌下將步驟1)中所得溶液或?yàn)V液緩慢滴加至步驟2)中所述有機(jī)溶 媒一與水的混合液中，出現(xiàn)針狀析出物后進(jìn)行養(yǎng)晶；
[0012] 步驟4)，向步驟3)所得到的溶液中繼續(xù)緩慢滴加有機(jī)溶媒一，然后滴加有機(jī)溶媒 二，滴加完畢后將上述溶液緩慢降溫，繼續(xù)進(jìn)行養(yǎng)晶；
[0013] 步驟5)，將步驟4)所得到的溶液過濾，得到晶體，用步驟3)所述有機(jī)溶媒一與水 的混合液沖洗晶體，干燥，即得到所述I型頭孢替唑鈉晶體。
[0014] (2) -種按照如上述（1)所述方法制備的I型頭孢替唑鈉晶體，其特征在于，所述 晶體的 X-射線衍射圖譜包括 4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20· 7°、23· 3° 和 30. 2° 特 征峰。
[0015] 以下詳細(xì)介紹本發(fā)明。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種I型頭孢替唑鈉晶體的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0017] 步驟1)，制備頭孢替唑鈉水溶液，并進(jìn)行脫色。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，可以將頭孢替唑鈉溶于水中直接制備頭孢替唑鈉水溶液，也可以通 過頭孢替唑酸與鈉鹽水溶液反應(yīng)制備頭孢替唑鈉水溶液。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選的實(shí)施方式，通過頭孢替唑酸與鈉鹽水溶液反應(yīng)制備頭孢替 唑鈉水溶液。
[0020] 具體而言，將鈉鹽溶于水中，將頭孢替唑酸緩慢加至上述溶液中，攪拌溶解至澄 清。所述鈉鹽為可在水溶液中與頭孢替唑酸反應(yīng)生成頭孢替唑鈉的有機(jī)或無機(jī)鈉鹽，本發(fā) 明中所述鈉鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉中的一種或幾種。
[0021] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟1)中所述水與鈉鹽的質(zhì)量比為24:1~ 6:1，優(yōu)選為18:1~7:1，更優(yōu)選為14:1~8:1，使得鈉鹽能夠完全溶解于水中，從而參與反 應(yīng)；頭孢替唑酸與鈉鹽的質(zhì)量比為8:1~2:1，優(yōu)選為6. 5:1~2. 2:1，更優(yōu)選為5. 5:1~ 2. 4:1，根據(jù)選擇鈉鹽種類的不同來選擇不同的配比，使得鈉鹽的摩爾量多于頭孢替唑酸的 摩爾量，從而使頭孢替唑酸充分反應(yīng)得到頭孢替唑鈉。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，然后對(duì)頭孢替唑鈉溶液進(jìn)行脫色，優(yōu)選用活性炭進(jìn) 行脫色，例如向上述溶液中加入活性炭，攪拌脫色，所述活性炭與頭孢替唑鈉的質(zhì)量比為 1:8~1:12,優(yōu)選為1:10。將上述溶液過濾，收集濾液。所述過濾操作優(yōu)選采用孔徑為 0. 22~0. 45 μ m微孔濾膜過濾，在開始結(jié)晶前去除色素、聚合物等雜質(zhì)，提高頭孢替唑鈉晶 體的純度，且有利于在后續(xù)結(jié)晶過程中得到單一構(gòu)型的頭孢替唑鈉晶體。
[0023] 步驟2)，將有機(jī)溶媒一加入水中，得到有機(jī)溶媒一與水的混合液。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，將有機(jī)溶媒一加入水中，攪拌混勻，得到有機(jī)溶媒一 與水的混合液，其中有機(jī)溶媒一與水的體積比為23:1~7:1。
[0025] 所述有機(jī)溶媒一為丙酮、甲醇、無水乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一 種或幾種。發(fā)明人在研宄過程中將頭孢替唑鈉水溶液滴加至不同的有機(jī)溶媒一與水的混合 液中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：尤其是當(dāng)有機(jī)溶媒一為異丙醇時(shí)，頭孢替唑鈉最易形成結(jié)晶；當(dāng)有機(jī)溶 媒一為甲醇或無水乙醇時(shí)，結(jié)晶效果次之；當(dāng)有機(jī)溶媒一為丙酮時(shí)，僅生成極少量結(jié)晶；特 別是當(dāng)有機(jī)溶媒一為含有甲醇、異丙醇的混合物時(shí)，結(jié)晶速率適中，晶體形狀、大小均勻，且 得到的晶體中I型頭孢替唑鈉晶體的含量高，因此，本發(fā)明步驟3)中所述有機(jī)溶媒一優(yōu)選 含有甲醇、異丙醇的混合物。
[0026] 步驟3)，在攪拌下將步驟1)中所得溶液或?yàn)V液緩慢滴加至步驟2)中所述有機(jī)溶 媒一與水的混合液中，出現(xiàn)針狀析出物后進(jìn)行養(yǎng)晶。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，在20~40°C、90~110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下將步驟1)中所述溶液或?yàn)V 液緩慢滴加至步驟2)中所述有機(jī)溶媒一與水的混合液中，當(dāng)溶液中出現(xiàn)針狀析出物時(shí)將 攪拌轉(zhuǎn)速減慢至20~30轉(zhuǎn)/分鐘，在20~40°C下養(yǎng)晶1. 5~2. 5小時(shí)。
[0028] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟3)中所述加入方式為滴加，保證溶液充分 混勻，使晶體緩慢析出，從而提高晶體的純度。
[0029] 步驟4)，向步驟3)所得到的溶液中繼續(xù)緩慢滴加有機(jī)溶媒一，然后滴加有機(jī)溶媒 二，滴加完畢后將上述溶液緩慢降溫，繼續(xù)進(jìn)行養(yǎng)晶。
[0030] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟4)中向已析出少量頭孢替唑鈉晶體的溶 液中繼續(xù)滴加有機(jī)溶媒一，使晶體長大；然后滴加有機(jī)溶媒二，使晶體析出更完全，進(jìn)一步 提高收率。
[0031 ] 所述有機(jī)溶媒二為頭孢替唑鈉的非良性溶劑，本發(fā)明中所述有機(jī)溶媒二為丙酮、 甲醇、無水乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一種或幾種，優(yōu)選為丙酮和/或乙酸 乙酯。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)溶媒一和有機(jī)溶媒二加入量之和與步驟3)所得到的溶液中所 含總水量的體積比為4:1~6:1，優(yōu)選為5:1。
[0033] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟3)所得到的溶液中所含總水量為步驟1) 中頭孢替唑鈉水溶液中所含水量和步驟2)中有機(jī)溶媒一與水的混合液中所含水量之和。
[0034] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在結(jié)晶過程中對(duì)溶液的攪拌速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，步 驟3)中開始滴加頭孢替唑鈉水溶液時(shí)攪拌速率較快，為90~110轉(zhuǎn)/分鐘，使其與有機(jī)溶 媒一與水的混合液充分混合；當(dāng)析出針狀結(jié)晶時(shí)，降低轉(zhuǎn)速至20~30轉(zhuǎn)/分鐘，促進(jìn)晶體 生成；步驟4)中晶體完全析