一種乙酰天麻素衍生物及其制備方法、制劑與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙酰天麻素衍生物及其制備方法、 制劑與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是中老年人健康的常見病，全世界每年 死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)2500萬人，居各種死因首位。目前，我國(guó)心腦血管疾病患者 已經(jīng)超過3. 4億人，我國(guó)每年死于心腦血管疾病近400萬人，占我國(guó)每年總死亡病因的48%。 心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號(hào)殺手，也是人們健康的"無聲兇煞"。
[0003] 血栓栓塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動(dòng)脈疾病及其相應(yīng)的缺血并 發(fā)癥可引起多種臨床綜合征，如中風(fēng)、心肌梗塞或外周動(dòng)脈疾病，主要病因就是在動(dòng)脈中形 成的血栓堵塞血管，引起嚴(yán)重缺血。以冠狀動(dòng)脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在 我國(guó)也有很高的發(fā)病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了當(dāng)今心腦血管疾病領(lǐng)域最為熱 門的研究課題之一。目前在臨床上用于血栓性疾病治療的主要有抗凝藥、抗血小板聚集藥 和溶栓藥三大類組成。這幾類藥物的一線治療品種主要存在延遲性出血風(fēng)險(xiǎn)、純化技術(shù)要 求高等不足，為了克服上述藥物的不足，研制開發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥 物仍是藥物研究的熱點(diǎn)。我國(guó)中藥資源豐富，從傳統(tǒng)的活血化瘀中藥中篩選具有抗心腦血 管疾病活性的成分作為先導(dǎo)化合物，利用現(xiàn)代藥物化學(xué)研究原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理藥 物設(shè)計(jì)、合成，從中篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高、半衰期較長(zhǎng)的治療血栓栓塞 性疾病藥物具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種乙酰天麻素衍生物；第二目的在于提供所述乙酰 天麻素衍生物的制備方法；第三目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的制劑；第四目的在 于提供所述乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的乙酰天麻素衍生物為具有通式I的衍生 物及其鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種乙酰天麻素衍生物，其特征在于所述的乙酰天麻素衍生物為具有通式I的衍生 物及其鹽：
式中：R表不烷基、撰基化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰天麻素衍生物，其特征在于R為對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥 基苯甲醛、香蘭素、煙酸、三乙酰沒食子酸、肉桂酸、乙酰水楊酸、丁二酸酐或4-羥基丁酸鉀 中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的乙酰天麻素衍生物的制備方法，其特征在于是以對(duì)羥基 苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲醛、香蘭素、煙酸、三乙酰沒食子酸、肉桂酸、乙酰水楊酸、丁二酸酐 或4-羥基丁酸鉀為原料與乙酰天麻素發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標(biāo)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的乙酰天麻素衍生物的制備方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng) 是先將原料或乙酰天麻素溶于有機(jī)溶劑，在冰浴下攪拌滴加二氯亞砜反應(yīng)得到中間產(chǎn)物， 加入有機(jī)溶劑，再在堿催化劑和有機(jī)溶劑的反應(yīng)條件下和乙酰天麻素或原料加熱反應(yīng)得到 目標(biāo)物；或者是由乙酰天麻素在堿催化劑和有機(jī)溶劑存在下，與原料加熱反應(yīng)直接得到目 標(biāo)物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的乙酰天麻素衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 為鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烴、氫化烴、萜烯烴、鹵代烴、雜環(huán)化合物或硫化 合物中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的乙酰天麻素衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī) 溶劑為四氫呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的乙酰天麻素衍生物的制備方法，其特征在于所述的堿催化劑 為無機(jī)堿或有機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈉、氫氧化鋰或鈉氫中的一種；所述的有機(jī)堿為4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇鈉或氨水中 的一種。
8. -種權(quán)利要求1或2所述乙酰天麻素衍生物的制劑，其特征在于所述的乙酰天麻素 衍生物加入藥學(xué)上可接受的輔料制備的片劑、膠囊劑、注射液或凍干粉針劑。
9. 一種權(quán)利要求1或2所述的乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述的乙酰天麻 素衍生物在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
10. -種權(quán)利要求1或2所述的乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述的乙酰天麻 素衍生物在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種乙酰天麻素衍生物及其制備方法、制劑與應(yīng)用，所述的乙酰天麻素衍生物為具有通式Ⅰ的衍生物：（Ⅰ）式中：R表示烷基、羰基化合物。所述的制備方法是以對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲醛、香蘭素、煙酸、三乙酰沒食子酸、肉桂酸、乙酰水楊酸、丁二酸酐或4-羥基丁酸鉀為原料與乙酰天麻素發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標(biāo)物。所述的制劑為所述的乙酰天麻素衍生物加入藥學(xué)上可接受的輔料制備的片劑、膠囊劑、注射液或凍干粉針劑。所述的應(yīng)用為所述的乙酰天麻素衍生物在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用和在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明乙酰天麻素衍生物的制備方法簡(jiǎn)單易行，重現(xiàn)性好，環(huán)境污染小，可用于式所示化合物的大量制備。
【IPC分類】A61P7-02, A61P9-00, A61P9-10, C07H15-203, C07H15-26, A61K31-706, A61P9-08, A61K31-7034, C07H1-00
【公開號(hào)】CN104804051
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410034667
【發(fā)明人】宋立明, 白飛, 楊兆祥, 張偉, 張建文, 劉一丹
【申請(qǐng)人】昆明制藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2014年1月25日