含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元 衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] C21留體皂苷，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過(guò)提取分離純化得到的留體皂苷類(lèi)成分，其苷 元是由21個(gè)C原子構(gòu)成的獨(dú)特留體皂苷結(jié)構(gòu)，因此稱(chēng)其為C21留體皂苷。具有C21留體皂 苷母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成 分在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0003] 經(jīng)申請(qǐng)人深入研宄發(fā)現(xiàn)，具有C21留體皂苷母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤 的活性。當(dāng)前對(duì)此類(lèi)C21留體皂苷的研宄內(nèi)容主要有：根據(jù)其理化性質(zhì)對(duì)其進(jìn)行分離純化 和分析檢測(cè)研宄、針對(duì)其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研宄、針對(duì)其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行藥理活性研宄等等。
[0004] 但是，現(xiàn)有的產(chǎn)物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：一個(gè)目的是提供一種含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生 物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題。進(jìn)一步的目的是提供該留體皂苷苷元衍生物的制備 方法。
[0006] 技術(shù)方案：一種含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)如式 VIII所示，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式 VIII所示，
其中，&選自h、ch3;r2選自h、ch3。
2. -種制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方法，其特征在于， 所述含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，&選自h、ch3;r2選自h、ch3; 制備方法包括如下步驟： 步驟1.在室溫?cái)嚢柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、 和無(wú)水乙醇，充分反應(yīng)后，提取結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； 步驟2.在冰水浴攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚絡(luò)合物，以及結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物，提取結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； 步驟3.在室溫?cái)嚢柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶 液和結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物，制取結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； 步驟4.依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無(wú)水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入 反應(yīng)容器中，反應(yīng)后提取結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物； 步驟5.將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物加入到活化的羥胺溶液中，充分反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如 式VII所示的化合物； 步驟6.在-20±5°C攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和二氯 甲烷，并滴加三溴化硼，制得結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物；
式IV~式VII中，Ri選自H、CH3;R2選自H、CH 3。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟1進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、和無(wú)水 乙醇，攪拌l±〇. 5h后，回流反應(yīng)7~9h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾反應(yīng)液，得到的固 體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌，干燥，將獲得的固體產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇， 重結(jié)晶提純，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟2進(jìn)一步為： 在冰水浴攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò)合 物，以及結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物，反應(yīng)20~40min后，回流反應(yīng)5-7h，TLC跟蹤反應(yīng)，反 應(yīng)后過(guò)濾并將得到的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇和蒸餾水洗滌，干燥，將 得到的固體產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇，重結(jié)晶提純，即獲得結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟3進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘拢来蜗蚍磻?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶液和結(jié)構(gòu) 如式IV所示的化合物，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3~6小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH，過(guò)濾，將得到的固體依次 用蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌，制取結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟4進(jìn)一步為： 依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無(wú)水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入反應(yīng)容 器中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0. 5-lh，回流反應(yīng)5-6h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，獲得固體產(chǎn) 物，依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌所述固體產(chǎn)物，干燥，將固體產(chǎn)物溶液無(wú) 水乙醇，重結(jié)晶提純，得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟5進(jìn)一步為： 將等摩爾的鹽酸羥按和甲醇鈉加入無(wú)水甲醇中，加熱攪拌20-40min后，過(guò)濾掉固體， 得到活化的羥胺溶液，在向其中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物，回流反應(yīng)3-5h，TLC跟蹤反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾并將得到的固體用蒸餾水洗滌，再將固體產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇，重結(jié)晶提 純，制得結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步驟6進(jìn)一步為： 在-20±5°C攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和二氯甲烷， 并滴加三溴化硼，攪拌〇. 5-lh，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)12±lh，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾， 將過(guò)濾得到的固體用蒸餾水洗滌，真空干燥，將固體溶于無(wú)水乙醇，重結(jié)晶提純，得到目標(biāo) 化合物。
9. 含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸留體皂苷苷元衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，其特 征在于，其結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，&選自H、CH3;R2選自H、CH3。
10. -種抗癌藥物，其特征在于，包括結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物及醫(yī)學(xué)上可接受的 載體，
其中，&選自h、ch3;r2選自h、ch3。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應(yīng)用，所述含噻吩骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，其中，R1選自H、CH3；R2選自H、CH3。本發(fā)明對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、肺癌細(xì)胞(A549)和肝癌細(xì)胞(HepG2)有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)人腎上皮細(xì)胞(293T)表現(xiàn)出了相當(dāng)或者優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物Celecoxib的細(xì)胞毒性，可以應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類(lèi)】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104804063
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510219303
【發(fā)明人】楊永安, 魏元?jiǎng)? 金顯友, 鐘慧, 朱海亮
【申請(qǐng)人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年4月30日