甾體皂苷苷元衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21甾體皂苷苷元衍 生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的留體皂苷類成分，其苷元是由21個C原 子構(gòu)成的獨(dú)特留體皂苷結(jié)構(gòu)，因此稱為C 21留體皂苷。現(xiàn)有研宄表明，具有C21留體皂苷母核 的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分在臨 床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0003] 發(fā)明人經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn)：具有C21甾體皂苷母核的化合物具有良好的抗腫瘤的活性，對 多種腫瘤具有較好的抑制作用，如對肝癌、肺癌、食道癌等均具有較好的抑制活性。目前對 此類C 21留體皂苷的研宄還不深入，主要是根據(jù)其理化性質(zhì)對其進(jìn)行分離純化和分析檢測 研宄、針對其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研宄、以及針對其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行藥理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性是當(dāng)前的重要研宄內(nèi) 容。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：本發(fā)明提供了一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21甾體皂苷苷元衍生 物，并提供該類物質(zhì)的合成方法及應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案：一種結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺c21留體皂苷苷元衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式VI 所示，
其中成選自H或CH3;R2選自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3選自H、CH3或Br ;R4選自H或 CH3〇
2. -種結(jié)構(gòu)如式VI所示的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C 21留體皂苷苷元衍生物的制 備方法，
其中成選自H或CH3;R2選自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3選自H、CH3或Br ;R4選自H或 CH3， 其特征在于，包括如下步驟： 步驟1、在室溫?cái)嚢柘?，向反?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與稀鹽酸、無水乙醇， 反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； 步驟2、在冰水浴攪拌作用下向反應(yīng)器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò) 合物和結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物，反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； 步驟3、在室溫?cái)嚢柘拢蚍磻?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、水溶液、不同取代 基的萘甲醛、乙醇，反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物； 步驟4、向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯磺酰胺、乙酸， 室溫?cái)嚢?，反?yīng)得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； 步驟5、在-15~-25°C攪拌下，向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、二氯甲烷， 并逐步滴加三溴化硼，反應(yīng)后獲得結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；
式 IV、式 V、式 VI 中，Ri選自 H 或 CH3;R2選自 H、CH3、CF2、C1 或 Br ;R3選自 11、013或81' ; R4選自H或CH3。
3. 如權(quán)利要求2所述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21留體皂苷苷元衍生物的制備方 法，其特征在于，所述步驟1進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘拢来蜗蚍磻?yīng)器中中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、稀鹽酸、無水乙醇， 攪拌0. 5~1. 5h后，接著回流反應(yīng)7~9h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，得到的固體依 次用稀鹽酸、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇，重結(jié) 晶得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21留體皂苷苷元衍生物的制備方 法，其特征在于，所述步驟2進(jìn)一步為： 在冰水浴攪拌作用下，依次向反應(yīng)器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò) 合物、結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物，反應(yīng)20~40min后，再回流反應(yīng)5~7h，TLC跟蹤反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后，過濾，得到固體依次用稀鹽酸、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，得到的固體 粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求2所述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21留體皂苷苷元衍生物的制備方 法，其特征在于，所述步驟3進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘拢来蜗蚍磻?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶液、不同取 代基的萘甲醛、乙醇，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5~6h后，稀鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，得到的固 體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥得結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物。
6. 如權(quán)利要求2所述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21留體皂苷苷元衍生物的制備方 法，其特征在于，所述步驟4進(jìn)一步為： 依次將如式IV所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯磺酰胺、乙酸加入到反應(yīng)器中，室溫 攪拌反應(yīng)1~2h后，接著回流反應(yīng)5~7h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，固體依次用稀 鹽酸、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗絳，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得到結(jié) 構(gòu)如式V所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求2所述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21留體皂苷苷元衍生物的制備方 法，其特征在于，所述步驟5進(jìn)一步為： 在-15~-25°C攪拌下，依次向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、二氯甲烷，并逐 步滴加三溴化硼，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2h后，室溫繼續(xù)反應(yīng)10~14h左右，TLC跟蹤反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后，過濾，固體用蒸餾水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇，重結(jié)晶提 純，得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物。
8. -種結(jié)構(gòu)如式VI所示的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C 21留體皂苷苷元衍生物在制 備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，
其中成選自H或CH3;R2選自H、CH3、CF 2、C1或Br ;R3選自H、CH3或Br ;R4選自H或 CH3〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了含萘環(huán)骨架的二氫吡唑磺胺C21甾體皂苷苷元衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，結(jié)構(gòu)如式VI所示，其中：R1選自H或CH3；R2選自H、CH3、CF2、Cl或Br；R3選自H、CH3或Br；R4選自H或CH3。本發(fā)明具有更好的生物活性、更高的選擇性以及更低的毒性等優(yōu)點(diǎn)，對人乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用。
【IPC分類】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公開號】CN104804065
【申請?zhí)枴緾N201510219457
【發(fā)明人】朱海亮, 嚴(yán)曉強(qiáng), 楊永安, 俞海榮, 鐘飛
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月30日