作為Syk抑制劑的取代吡啶并吡嗪類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型的吡啶并吡嗪類化合物，其藥物組合物以及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是最大的人類酶家族，包括500多種蛋白。脾酪氨酸激酶（Syk)是酪氨 酸蛋白激酶Syk家族的一員，調(diào)節(jié)早期B細胞的發(fā)育以及成熟B細胞的活化、信號和生存。
[0003] Syk是一種非受體型酪氨酸激酶，在許多細胞的免疫受體及整合素介導的信號中 發(fā)揮重要的作用，這些細胞包括B細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜 堿性粒細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞、血小板及破骨細胞。本文所 述的免疫受體包括傳統(tǒng)的免疫受體和免疫受體樣分子。傳統(tǒng)的免疫受體包括B細胞和T細 胞抗原受體以及各種免疫球蛋白受體（Fe受體）。免疫受體樣分子在結(jié)構(gòu)上與免疫受體相 關(guān)，或者參與類似的信號傳導通路，并且主要參與非適應(yīng)性免疫功能，包括例如中性粒細胞 激活、自然殺傷細胞識別及破骨細胞活性等。整合素是在控制固有免疫和適應(yīng)性免疫的白 細胞黏附和活化過程中發(fā)揮重要作用的細胞表面受體。
[0004] 配體結(jié)合導致免疫受體和整合素的激活，從而激活Src家族激酶并磷酸化受體相 關(guān)跨膜接頭蛋白的胞漿面的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAMs)。Syk與接頭蛋白的磷酸化 的ITAM基序相結(jié)合后，導致Syk的活化以及隨后的磷酸化，進而激活下游信號通路。
[0005] Syk對于B細胞受體（BCR)信號介導的B細胞活化是必要的。Syk與磷酸化的BCR 結(jié)合后被激活，繼而啟動BCR活化后的早期信號通路。BCR介導的B細胞信號可介導多種生 物學效應(yīng)，反過來這一信號通路又依賴于B細胞的發(fā)育階段。必須嚴格調(diào)控B細胞受體信 號的強度和持續(xù)時間。異常的BCR介導的信號會導致B細胞的活化失調(diào)和/或形成病理性 的自身抗體，導致多發(fā)性自身免疫性和/或炎癥性疾病。Syk缺陷的小鼠顯示B細胞的成熟 障礙、免疫球蛋白的產(chǎn)生減少、不依賴于T細胞的免疫反應(yīng)減弱、BCR激活所引起的鈣離子 信號明顯減弱。
[0006] 大量證據(jù)表明B細胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病的發(fā)病 機制中發(fā)揮著重要作用。用來耗竭B細胞的基于蛋白的治療（例如Rituxan，B細胞單克隆 抗體）代表了治療自身免疫性和炎癥性疾病的一種方法。自身抗體和它們所產(chǎn)生的免疫復 合物參與自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病的病理過程。對這些抗體的病理性反應(yīng)依賴于 Fe受體信號，進而依賴于Syk介導的信號通路。由于Syk在B細胞活化中的作用以及在FcR 信號通路中的作用，Syk抑制劑可用來抑制B細胞介導的病理活性，包括自身抗體的產(chǎn)生。 因此，可以通過抑制細胞內(nèi)Syk酶的活性來抑制自身抗體的產(chǎn)生從而達到治療自身免疫性 疾病的目的。
[0007] Syk在FC ε RI介導的肥大細胞脫粒和嗜酸性粒細胞活化中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。因 此，Syk參與過敏性疾病如哮喘的發(fā)生。Syk通過其SH2域與FC ε RI的磷酸化的γ鏈相結(jié) 合介導下游信號通路。Syk缺陷的肥大細胞中脫粒減弱，花生四烯酸及細胞因子的分泌均 減少。Syk抑制劑在肥大細胞中表現(xiàn)出相同作用。Syk反義寡核苷酸在哮喘的動物模型中 抑制抗原誘導的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的浸潤。Syk缺陷的噬酸性粒細胞也表現(xiàn)出對 FC ε RI的刺激后活化減弱。因此，Syk的小分子抑制劑可以用來治療過敏引起的炎癥性疾 病如哮喘。
[0008] Syk在肥大細胞和單核細胞中均有表達并發(fā)揮重要功能。例如，Syk缺陷的小鼠免 疫球蛋白E誘導的肥大細胞的激活減弱，引起TNFa及其它炎癥性細胞因子釋放顯著減少。 而且，Syk抑制劑已被證明能夠抑制抗原誘導的大鼠的被動皮膚過敏反應(yīng)、支氣管收縮和支 氣管水腫。
[0009] 因此，抑制Syk的活性可以用來治療過敏性疾病、自身免疫性疾病及炎癥性疾 病如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP)、重癥肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、成人呼吸窘迫綜合征（ARDs) 及哮喘。而且，據(jù)報道Syk介導B細胞受體介導的配體非依賴性的信號通路，也是已知的B 細胞生存的重要信號通路。因此，抑制Syk的活性可以用來治療某些類型的癌癥，包括B細 胞淋巴瘤和白血病。
[0010] 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)-A作為主要的血管生成調(diào)節(jié)劑，可以結(jié)合和活化兩個 酪氨酸激酶受體：VEGFR-I (Flt-I)和 VEGFR-2 (KDR)。VEGFR-I (Flt-I)和 VEGFR-2 (KDR) 在生理性和病理性的血管生成過程中起到不同的作用。VEGFR-2(KDR)有很強的酪氨酸 激酶活性，主要通過磷脂酶-Cy -蛋白激酶C通路激活MAP-激酶和DNA合成。在生理性 和病理性的血管生成過程（包括癌癥和糖尿病性視網(wǎng)膜病變）中，VEGFR-2 (KDR)都是主 要的正向信號傳導因子。因此，VEGFR-2(KDR)激酶抑制劑被廣泛用于各種類型的癌癥治 療。近期研宄表明，患者可能需要長期接受此類藥物的治療。而高血壓則成為使用阻斷 VEGF 信號通路藥物的常見副作用（Pankaj Bhargava, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 297:R1-R5, 2009)。數(shù)項研宄顯示，VEGF的血管舒張和降低血壓的作用可能與其 兩個受體相關(guān)，但是VEGFR-2 (KDR)是導致該作用的主要受體（Bing Li, et al.，Hypertens ion.39:1095-1100, 2002)〇
[0011] Fms-樣酪氨酸激酶3(Flt-3)或受體型酪氨酸蛋白激酶Flt3(又名抗原決定族 135,⑶135)是一類屬于受體酪氨酸激酶家族III的細胞因子受體。Flt-3通常表達于造血 干細胞/祖細胞。Flt-3介導的信號在細胞生存、增生和分化過程中起作用。Flt-3對于淋 巴細胞（B細胞和T細胞）的生長很重要，而對于其他血細胞（骨髓細胞）的生長則無重要 關(guān)聯(lián)。Flt-3基因敲除小鼠表現(xiàn)出輕微的造血干細胞/祖細胞不足。因此，針對Flt-3基因 的破壞會導致原始造血母細胞的缺乏。
[0012] 2012年3月8日申請的發(fā)明名稱為"作為SYK抑制劑的吡啶并[3, 4-B]吡嗪衍生 物"的專利申請WO 2012/123312中，公開了一類新型的吡啶并[3, 4-b]吡嗪化合物具有SYK 抑制活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供了式（I)的至少一種化合物
[0014]
【主權(quán)項】
1?式（I)的至少一種化合物：
和/或其消旋體混合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比 例的混合物、或至少一種其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中： R1獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、任選取代的Ci-Ce烷基、任選取代的Ci-Ce烷氧基、氨 基、-MKCi-Q烷基）和-N(crC4烷基）（CrC4烷基）； R2為芳基或雜芳基，且這些取代基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵 素、-NR5R6、-OR7、-S(0)nR8、-C(0)R9、-C(0)0R7、-CN、-C(0)NR5R6、-NR5C(0)R9、-NR5S(0) nR8、-NR5S(0)nNR1(lRn、-NR5C(0)OR7、-NR5C(0)NR1(lRn、-N02、_S(0)nNR5R6、任選取代的低級烷基、 任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的 烯基和任選取代的炔基； L為化學鍵或任選取代的(^-(：6亞烷基； W為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R3獨立地選自氛、-Lx_ 鹵素、-Lx_R4、_Lx_NR5R6、_Lx_0R7、_Lx_S(0)nR8、_Lx_C(0)R9、-S(0)n-Lx-R8、-C(0)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(0)R9、-Lx-NR5S(0)nR8、-Lx-NR5C(0) NR10RU、-Lx-NR5S(0)nNR10Ru、-Lx-NR5C(0)0R7、-Lx-NR5S(0)n0R7、-N02、-Lx-C(0) NR5R6、-Lx-S(0)nNR5R6、氧代（=0)、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜 芳基和任選取代的芳基； 條件是，當L為亞甲基，W為五或六元雜環(huán)基時，R3獨立地選 自-Lx-NR5R6、-Lx-〇R7、-Lx-S(0)nR8、-Lx-C(0)R9、-S(0)n-Lx-R8、-C(0)-Lx-R9、-Lx-CN、 -Lx-NR5C(0)R9、-Lx-NR5S(0)nR8、-Lx-NR5C(0)NRlclRn、-Lx_NR5S(0)nNRlclRn、-Lx-NR5C(0) OR7、-Lx-NR5S(0)n0R7、-N02、-Lx-C(0)NR5R6、-Lx-S(0)nNR5R6、氧代（=0)、任選取代的環(huán)烷 基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳基； #為C 烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，這些取代基均任選被取代； R5、R6、R7、R8、R9、R1(l和R11分別獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且 除氫外，其他取代基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、羥基、-〇沁-(；烷 基）、-CN、(^-(]4烷基、-NH2、-NH((^-(]4烷基）、_N(C「(^烷基）（C「(^烷基）、-C(0)NH2、-C(0) MKCfC；烷基）、-C(0)N(C「C4烷基）（C「C4烷基）、-C(0) (C「C4烷基）、-NHC(O) (C「C4烷 基）、-N(CrC4烷基）C(0) (C「C4烷基）、-S(0)nNH2、-S(0)nNH(CrC4烷基）、-S(0)nN(CrC4烷 基）（CrC4烷基）、-S(0)n(CrC4烷基）、-NHS(0)n(CrC4烷基）、-N(C「C4烷基）S(0)n(CrC4 烷基）、任選取代的C3-C8環(huán)烷基和任選取代的3-8元雜環(huán)基；其中C 烷基任選地被鹵素、 羥基、甲氧基或氰基取代； 或者R5和R6、R5和R'R5和R8、R5和R9以及R5和R1(l，分別與它們相連接的原子一起形成 環(huán)，且所成環(huán)任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、羥基、-。((^-(^烷基）、-CN、 C「C4烷基、-NH2、-NH(C「C4烷基）、-N(C「C4烷基）（C「C4烷基）、-c(0)NH2、-c(0)NH((：「(；烷 基）、-(：(0#((：「(；烷基）（CrC4烷基）、-C(0) (C「C4烷基）、-NHC(0) (C「C4烷基）、-N(CrC4 烷基）C(0) (CrC4烷基）、-S(0)nNH2、-S(0)nNH(CrC4烷基）、-S(0)nN(CrC4烷基）（C「(；烷 基）、-S(0)n(CrC4烷基）、-NHS(0)n(CrC4烷基）、-N(C「C4烷基）S(0)n(CrC4烷基）、任選 取代的C3-C8環(huán)烷基和任選取代的3-8元雜環(huán)基；其中C 烷基任選地被鹵素、羥基、甲氧 基或氰基取代； Lx為化學鍵或任選取代的(^-(：6亞烷基； m為0、1或2 ; n為1或2 ; p為1、2或3。
2. 如權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其消旋體混合物、其對映異構(gòu)體、其非 對映異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、或其任意比例的混合物、或至少一種其藥學上可接受的鹽、或 其溶劑化物，其中#獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、任選取代的Ci-C；烷基、任選取代的 CrC6烷氧基、氨基、-NH(C 烷基）和-N(C烷基）（C烷基）。
3. 如權(quán)利要求2所述的至少一種