一種雷米普利中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別是以酰胺和丙酮酸或其酯類(lèi)為原料合 成雷米普利關(guān)鍵中間體外消旋-2-氮雜雙環(huán)[3. 3.0]辛烷-3-羧酸芐酯鹽酸鹽的合成方 法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 雷米普利（Ramipril)是一種長(zhǎng)效、強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)，是由德 國(guó)赫斯特公司（EP0079022)研制開(kāi)發(fā)的一種治療中輕度及原發(fā)性高血壓和腎性高血壓以 及中度和惡性充血性心力衰竭的首選藥物。1989年在法國(guó)首次上市，該藥藥效快而強(qiáng)、作用 時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用小，目前已經(jīng)在20多個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售。1999年在中國(guó)上市，在全國(guó)大中城市中 已經(jīng)得到了廣泛的運(yùn)用。
[0003] 本文選擇雷米普利關(guān)鍵中間體的合成進(jìn)行工藝研宄。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于所述方法為：式VI所示的 化合物、式V所示的酰胺類(lèi)化合物在催化劑的作用下，進(jìn)行縮合反應(yīng)生成式IV所示的化合 物；式IV所示的化合物與式III所示的烯胺類(lèi)化合物進(jìn)行加成反應(yīng)，制得式II所示的化合 物，式II所示的化合物與芐醇在酸性溶液中進(jìn)行水解環(huán)化反應(yīng)和酯化反應(yīng)，然后經(jīng)還原劑 還原，制得式I所示的雷米普利關(guān)鍵中間體；
式II、式VI或式IV中，馬為H、Cl~C7的脂肪烴基或C6~C8的芳香基； 式II、式V或式IV中，札為H、Cl~C7的脂肪烴基或C6~C8的芳香基； 式III中，R3、R4各自獨(dú)立為H、C1~C7的脂肪烴基、C6~C8的芳香基；或1? 3、1?4連接 成環(huán)，與N共同形成芳香雜環(huán)； 式I中，Bn代表芐基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述1?2為HXH3X2H 5、異丙基、苯基或芐基；Ri 為H、CH3、C2H5、異丙基、苯基或芐基；R 3、&連接成環(huán)，與N共同形成N-四氫吡咯基或N-嗎 啉基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟： (1) 式VI所示的化合物、式V所示的酰胺類(lèi)化合物、催化劑A加入有機(jī)溶劑A中，加熱 至60~140°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液a后處理制得式IV所 示的化合物； 所述的催化劑A為氯化鋁、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸銨鹽、三氟甲磺酸二苯胺 鹽、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氫鈉、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸中的一種； 所述式V所示的酰胺類(lèi)化合物、式VI所示的化合物的物質(zhì)的量之比為1:0. 5~5 ; (2) 式IV所示的化合物、式III所示的烯胺類(lèi)化合物、催化劑B加入有機(jī)溶劑B中， 25~140°C溫度下攪拌，進(jìn)行加成反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液b后處 理制得式II所示的化合物； 所述式IV所示的化合物、式III所示的烯胺類(lèi)化合物的物質(zhì)的量之比為1:0. 8~5 ; 所述催化劑B為無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿； (3) 式II所示的化合物、芐醇、鹽酸溶液混合，加熱至85~100°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān) 測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液c蒸除芐醇，剩余液體用乙酸乙酯反萃取，取水層濃縮，得 到濃縮物用甲醇溶解，加入鈀碳催化劑，并同時(shí)通入氫氣，然后升溫至60~80°C，反應(yīng)10~ 20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液d后處理制得式I所示的雷米普利關(guān)鍵中間體。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑A為下列之一 或兩種以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、乙腈、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、四氫呋喃、丙酮、苯、甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，所述催化劑B為氯化鋁、 L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸銨鹽、三氟甲磺酸二苯胺鹽、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氫鈉、 甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或喹啉。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，所述有機(jī)溶劑B為下列之 一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、甲 苯、二甲苯、環(huán)己烷。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（3)中，所述芐醇的體積用量以式 II所示的化合物的質(zhì)量計(jì)為5~30mL/g。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（3)中，所述鹽酸溶液為濃度 3-6mol/L的鹽酸水溶液，所述鹽酸溶液的體積用量以式II所示化合物的質(zhì)量計(jì)為5~30mL/g〇
9. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（1)中，所述式V所示的酰胺類(lèi)化合 物、催化劑A的物質(zhì)的量之比為1:0.0 l~0. 30。
10. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟（2)中，所述式IV所示的化合物、 催化劑B的物質(zhì)的量之比為1:0. 01~0. 30。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種式I所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺類(lèi)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物與式III所示的烯胺類(lèi)化合物進(jìn)行加成反應(yīng)，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物與芐醇在酸性溶液中進(jìn)行水解環(huán)化反應(yīng)和酯化反應(yīng)，然后經(jīng)還原劑還原，制得式I所示的雷米普利關(guān)鍵中間體。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，避免重金屬污染，氯代試劑的使用，后處理簡(jiǎn)便，操作安全可靠，三廢小。
【IPC分類(lèi)】C07D209-52
【公開(kāi)號(hào)】CN104817486
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510148808
【發(fā)明人】李堅(jiān)軍, 周章興, 宋江龍, 高小根, 蘇為科, 呂宏初, 洪星
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué), 浙江昌明藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年3月31日