9-o-布洛芬小檗堿酯化合物及制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物制劑學(xué)、藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體而言是9-0-布洛芬小 檗堿酯化合物及其制備方法與用途。 技術(shù)背景
[0002] 小檗堿（BBR)(分子式是C2QH18C1N04,相對(duì)分子質(zhì)量為371. 8)為一種異喹啉生物 堿，常態(tài)下為淡黃色粉末，加熱失水后為土黃色，是存在于黃連中的最主要成分。近年來(lái)， BBR及其衍生物在治療肥胖、糖尿病、癌癥、代謝綜合征、老年癡呆癥、抑郁癥、炎癥等方面受 到了廣泛關(guān)注，尤其是在治療糖尿病、降血脂等方面。早在1988年，小檗堿在治療攜帶糖尿 病的病人胃腸道感染時(shí)，發(fā)現(xiàn)其具有治療糖尿病的效果。有關(guān)研宄證明小檗堿不僅可以用 于治療糖尿病，還可用于治療糖尿病引發(fā)的神經(jīng)疾病及其并發(fā)性炎癥。
[0003] 布洛芬是一種具有解熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用的非留體抗炎藥（NSAIDs)，已廣泛用于治 療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、骨關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、痛經(jīng)等疾病。布洛芬的作用機(jī)制主要是通過(guò) 抑制環(huán)氧化酶（C0X)的產(chǎn)生從而減少人體內(nèi)的前列腺素E2生成，進(jìn)一步緩解由前列腺素E2 引起的疼痛、腫脹等癥狀。
[0004] 利用天然產(chǎn)物與布洛芬拼合形成新的衍生物，以開(kāi)發(fā)新的NSAIDs，文獻(xiàn)已有報(bào)道， 如：文獻(xiàn)報(bào)道合成了布洛芬丁香酚酯（趙秀麗，陳大為等.布洛芬丁香酚酯前體藥物的合成 及其水解動(dòng)力學(xué).沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，23(2) :70-73, 118);專利CN1640870A公開(kāi)了布洛 芬2-(3, 5, 6-三甲基）吡嗪甲酯及其鹽。本發(fā)明利用分子間拼合原理在小檗堿的9位上引 入布洛芬合成9-0-布洛芬小檗堿酯化合物。它并未破壞小檗堿和布洛芬的活性基團(tuán)部位， 也未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的藥物--9-0-布洛芬小檗堿酯化合物。
[0006] 本發(fā)明的目的還在于提供所述9-0-布洛芬小檗堿酯化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明目的還在于提供所述9-0-布洛芬小檗堿酯化合物在抗菌消炎、抗心力衰 竭、抗血小板聚集，治療高血壓、降血脂、治療消化性潰瘍、治療糖尿病等方面的用途。
[0008] 本發(fā)明所述9-0-布洛芬小檗堿酯可制成9-0-布洛芬小檗堿酯結(jié)晶水合物。因此 9-0-布洛芬小檗堿酯還包括其結(jié)晶水合物。
[0009] 本發(fā)明提供的9-0-布洛芬小檗堿醋化合物，分子式為C32H32C1N05，分子量為 545. 5。具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種9-0-布洛芬小檗堿酯化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式：
分子式為C32H32ClNO5，分子量為545. 5,熔點(diǎn)為209~212°C。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，9-0-布洛芬小檗堿酯還包括其結(jié)晶水合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的9-0-布洛芬小檗堿酯化合物的制備方法，其特征在于制備路 線如下：
(1) 稱取小檗堿置于250mL圓底燒瓶中，加熱至180~190°C (真空度20~40mmHg)， 反應(yīng)0. 5~1.0 h。冷卻至室溫，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥過(guò)夜得暗紅色固體小檗 紅堿。 (2) 往250mL三口瓶中依次加入布洛芬、氯化亞砜，滴加數(shù)滴N，N-二甲基甲酰胺，于 70~80°C攪拌反應(yīng)3~5h，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。減壓蒸去未反應(yīng)的氯化亞砜，得到乳 白色固體即為布洛芬酰氯，加入適量有機(jī)溶劑溶解。 (3)稱取小檗紅堿，溶解于有機(jī)溶劑中，加入適量吡啶，于O~5°C滴加布洛芬酰氯溶 液，滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)3~5h，過(guò)濾，粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，硅膠柱（洗脫液：V (二 氯甲烷）：V(甲醇）=10~15:1)分離提純，減壓蒸除溶劑，干燥，得到黃色固體，即為 9-〇_布洛芬小檗喊醋。
4. 本發(fā)明所述的9-0-布洛芬小檗堿酯的制備方法，其特征在于：權(quán)利要求3所述（1) 中的有機(jī)溶劑可為甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中；權(quán)利要求3所述（2)中的有機(jī) 溶劑可為乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯；權(quán)利要求3所述（3)中的有機(jī)溶劑可為乙腈、氯仿、二 氯甲烷、甲苯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的9-0-布洛芬小檗堿酯化合物，其特征在于：9-0-布洛芬小檗 堿酯化合物可用于治療下述疾?。嚎咕住⒖剐牧λソ?、抗血小板聚集，降血脂、治療高血 壓、治療消化性潰瘍、治療糖尿病等。
6. -種藥物，其特征在于：所述藥物由權(quán)利要求1所述的9-0-布洛芬小檗堿酯與可藥 用輔料組成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物，其特征是采用恰當(dāng)?shù)乃幱幂o料和制備方法，可制成任何 藥物上可以接受的藥物劑型。如片劑、膠囊劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、顆粒劑等。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種9-O-布洛芬小檗堿酯化合物，它是以小檗堿為原料，經(jīng)高溫得到小檗紅堿，再與布洛芬酰氯成酯，經(jīng)重結(jié)晶和柱層析純化而制得。該化合物具有抗菌消炎、抗心力衰竭、抗血小板聚集，治療高血壓、降血脂、治療消化性潰瘍、治療糖尿病等作用?？芍瞥赡z囊、栓劑、片劑及注射劑等。
【IPC分類】A61P29-00, A61K31-4375, A61P9-12, A61P9-04, A61P3-10, A61P1-04, C07D455-03, A61P7-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104817556
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510241026
【發(fā)明人】劉艷飛, 張航, 彭東明, 廖端芳
【申請(qǐng)人】中南大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年5月13日