培美曲塞-n,n-二芐基乙二胺鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 培美曲塞是一種葉酸拮抗劑，是世界上第一個(gè)也是目前唯一的治療惡性胸膜間皮 瘤的藥物。目前，有關(guān)培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研宄已經(jīng)取得了一定的研宄進(jìn)展，研宄 結(jié)構(gòu)表明，培美曲塞極有可能成為治療NSCLC的一線用藥。
[0003] 目前，培美曲塞的主要?jiǎng)┬蜑槎c鹽，美國(guó)專利US5344932公開(kāi)了培美曲塞及 其藥用鹽的化合物專利，有關(guān)培美曲塞二鈉鹽的制備方法也在美國(guó)專利US6013828中公 開(kāi)。在國(guó)內(nèi)，公開(kāi)號(hào)為CN1552713A的中國(guó)專利《培美曲塞鹽及其制備方法》（【申請(qǐng)?zhí)枴?CN03138056. 5)披露了一種使用培美曲塞二價(jià)金屬離子鹽、培美曲塞與有機(jī)胺或無(wú)機(jī)氨反 應(yīng)得到培美曲塞胺鹽化合物的方法；公開(kāi)號(hào)為CN101033227A的中國(guó)專利《培美曲塞乙二胺 鹽及其制備方法》（【申請(qǐng)?zhí)枴?00610024564.4)披露了一種培美曲塞與乙二胺反應(yīng)得到培美 曲塞乙二胺鹽化合物的方法；授權(quán)公告號(hào)為CN100364993C的中國(guó)專利公開(kāi)了一種培美曲 塞胺鹽化合物；公布號(hào)為CN104098573A的中國(guó)專利公開(kāi)了一種培美曲塞有機(jī)鹽化合物。
[0004] 盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對(duì)培美曲塞及其化合物做了較多研宄，也已經(jīng)提供了一些培 美曲塞的鹽作為臨床藥物，但是以往的藥物往往存在穩(wěn)定性差，制備過(guò)程復(fù)雜等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種穩(wěn)定性好、易于制 備的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽。
[0006] 本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種培美曲 塞-N，N-二芐基乙二胺鹽的制備方法，該制備方法步驟簡(jiǎn)單合理，所得單一雜質(zhì)含量低，具 有較高的純度及收率。
[0007] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：一種培美曲塞-N，N-二芐基乙二 胺鹽，其特征在于：具有式（I)的結(jié)構(gòu)，所述培美曲塞-N，N_二芐基乙二胺鹽的化學(xué)名稱為 N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2, 3-d]_嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸-N,N-二芐基乙二胺鹽，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽，其特征在于：具有式（I)的結(jié)構(gòu)，所述培美曲 塞-N，N-二芐基乙二胺鹽的化學(xué)名稱為N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-4-氧代-IH-吡咯 并[2, 3-d]_嘧啶-5-基）乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸-N，N-二芐基乙二胺鹽，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽，其特征在于：所述培美曲 塞-N，N-二芐基乙二胺鹽含有O~10個(gè)結(jié)晶水分子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽，其特征在于：所述培美曲 塞-N，N-二芐基乙二胺鹽含有1~7個(gè)結(jié)晶水分子。
4. 一種培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 將培美曲塞二鈉或其七水合物投入到水或有機(jī)溶劑、或水與有機(jī)溶劑的混合液中， N2保護(hù)下，控制體系的溫度為20~35°C ; (2) 在步驟（1)的體系中加入醋酸或醋酸的水溶液、或醋酸與有機(jī)溶劑的混合溶液，N2 保護(hù)下，控制體系的溫度為20~35°C，反應(yīng)1~I. 5h ;反應(yīng)完畢后抽濾并用有機(jī)溶劑淋洗， 將所得濾餅于40~45°C下真空干燥12~16h得培美曲塞二酸； (3) 將步驟（2)得到的培美曲塞二酸溶解在有機(jī)溶劑中，加入N，N-二芐基乙二胺，N2 保護(hù)下，控制體系溫度為20~35°C，反應(yīng)3~3. 5h ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)體系溫度降至10~ 18°C，保溫 1 ~I. 5h ; (4) 對(duì)步驟（3)所得混合物抽濾并用有機(jī)溶劑淋洗，將所得濾餅于40~45°C下減壓干 燥12~16h，即得到所述的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽的制備方法，其特征在于： 所述培美曲塞二鈉或其七水合物與醋酸的質(zhì)量比為1:1~10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的培美曲塞-N，N-二芐基乙二胺鹽的制備方法，其特征在于： 所述培美曲塞二酸與N, N-二芐基乙二胺的摩爾比為1:1~10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的培美曲塞-N, N-二芐基乙二胺鹽的制備方法，其特征在于： 所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲乙醇中的任意 一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽及其制備方法，該培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽的化學(xué)名稱為N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二芐基乙二胺鹽，本發(fā)明的培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽具有較好的穩(wěn)定性，既可以無(wú)水的也可以水合物的形式存在，且該培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽在現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)報(bào)道，為培美曲塞的劑型研究提供了新的選擇；本發(fā)明培美曲塞-N,N-二芐基乙二胺鹽的制備方法步驟簡(jiǎn)單合理，所得產(chǎn)物的HPLC≥99.70％，單一雜質(zhì)含量小于0.1％，總摩爾收率達(dá)到75～80％。
【IPC分類】C07D487-04, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104817563
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510239656
【發(fā)明人】林祖峰, 劉濤, 施良群, 姚成志
【申請(qǐng)人】寧波美諾華藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年5月11日