新型喜樹堿衍生物及其抗腫瘤應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于新藥設(shè)計與合成領(lǐng)域，具體涉及一類新型喜樹堿衍生物及其抗腫瘤應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喜樹是我國特有物種，主要分布于我國長江流域以及西南各省區(qū)。貴州是喜樹的 主產(chǎn)區(qū)之一，幾乎在全省各縣均有分布，包括野生及人工栽培。
[0003] 喜樹堿（Camptothecin，簡稱CPT)最早由美國化學家Wall等從中國特有洪桐科植 物喜樹中提取得到。喜樹堿包含一個五元環(huán)駢列的結(jié)構(gòu)，其中AB環(huán)是喹啉環(huán)，C環(huán)為一個 吡咯環(huán)，D環(huán)是一個共軛吡啶環(huán)，E環(huán)為具有一個S構(gòu)型手性中心（C20)的a-羥基六元 內(nèi)酯。ABCD環(huán)為一個巨大的共軛體系，成平面結(jié)構(gòu)。1985年Hsiang等人發(fā)現(xiàn)喜樹堿能阻 斷拓撲異構(gòu)酶（topoisomerase，Topo)I的合成；喜樹堿類衍生物的作用機制是參入Topo I作用過程中與DNA形成的"切割復(fù)合物"（cleavablecomplex)，阻礙DNA鏈的閉合，導(dǎo)致 細胞DNA單鏈斷裂（singlestrandbreaks，SSBs)。這種SSBs對細胞來說并不是致死性 的，當可切割復(fù)合物與正在進行復(fù)制的DNA復(fù)制又相遇時，會繼發(fā)性地造成不可逆的DNA雙 鏈斷裂（doublestrandbreaks，DSBs)，最終引起細胞死亡。因此，S期細胞對CPT類化合 物特別敏感。另外，CPT穩(wěn)定的可切割復(fù)合物也作用于RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA的 合成，在DNA模板鏈形成不可逆的SSBs，并在啟動子區(qū)域引起少量DSBs。
【主權(quán)項】
1. 喜樹堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式如3所示：
2. 權(quán)利要求1所述的喜樹堿去甲斑蝥素酯衍生物3的合成方法，包括以下步驟：1)、以 呋喃為原料，與順丁烯二酸酐在有機溶劑中反應(yīng)得到5, 6-雙脫氫去甲斑蝥素1，2)、5, 6-雙 脫氫去甲斑蝥素1在有機溶劑中經(jīng)還原劑還原得到側(cè)鏈5, 6-雙脫氫去甲斑蝥素單甲酯2， 3)、側(cè)鏈5, 6-雙脫氫去甲斑蝥素單甲酯2與喜樹堿在有機溶劑中，在耦合劑及有機堿催化 劑作用下反應(yīng)得到目標產(chǎn)物喜樹堿去甲斑蝥素酯衍生物3,合成路線見以下：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，所述步驟1)采用的有機溶劑選自如乙醚、丙 醚、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿的醚類或鹵代烴溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，所述步驟3)所用的有機溶劑選自如乙醚、丙 醚、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿的醚類或鹵代烴溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，所述步驟3)所用的耦合劑選自1-(3-二甲 氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，所述步驟3)所用有機堿選自三乙胺、二異丙 基胺、4-二甲氨基P比啶。
7. 權(quán)利要求1所述的如式3所示的喜樹堿去甲斑蝥素酯衍生物用于制備抗腫瘤藥物的 用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述抗腫瘤藥物為抗肝癌藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如3所示喜樹堿衍生物、其制備方法及其抗腫瘤應(yīng)用?；钚詼y試證明，本發(fā)明設(shè)計并合成得到的喜樹堿衍生物3具有很好的抗肝癌效果，可望應(yīng)用于臨床作為斑蝥素類抗腫瘤藥物。此外，本發(fā)明提供的喜樹堿衍生物3合成方法，原料易得，成本低廉，合成路線簡單，收率也高，易于操作實施。
【IPC分類】C07D519-00, A61P35-00
【公開號】CN104817574
【申請?zhí)枴緾N201510272366
【發(fā)明人】王先恒, 高磊, 趙長闊, 賈佳, 李曉飛
【申請人】遵義醫(yī)學院
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月26日