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單鏈核酸適配體及其應(yīng)用

文檔序號(hào):8496431閱讀:1123來源:國(guó)知局
單鏈核酸適配體及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體而言,本發(fā)明涉及單鏈核酸適配 體及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 核酸適配體(Aptamer)篩選技術(shù)是近年來新興的一項(xiàng)多學(xué)科交叉研宄技術(shù),核酸 適配體對(duì)靶分子的識(shí)別具有很強(qiáng)的特異性與高親和力,在高靈敏檢測(cè)分析、診斷、蛋白質(zhì)相 互作用、抗感染新藥研發(fā)及難治性病毒感染性疾?。ㄈ鏏IDS、HBV、HSV、Rabiesvirus等) 與癌癥治療等方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。雖未見核酸適配體用于Rh血型系統(tǒng)方面的研 宄,但同類研宄顯示,多肽、細(xì)菌、病毒顆粒、哺乳動(dòng)物細(xì)胞、核酸等可通過SELEX技術(shù)篩選 出高親和力的核酸適配體。核酸適配體可通過基因合成或PCR擴(kuò)增的方法大量獲得,成本 低廉,而且寡核苷酸片段對(duì)人體無毒性。Aptamer與蛋白質(zhì)的結(jié)合力高于抗原與抗體之間的 結(jié)合,具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性,可以彌補(bǔ)抗體在診斷領(lǐng)域中的不足,是理想的檢測(cè)及治 療的材料。
[0003]Rh血型系統(tǒng)(RhesusBloodGroupSytstem)是僅次于AB0血型的具有重要臨床 意義的血型系統(tǒng),主要抗原有RhD、RhCc、RhEe。其中RhD抗原性最強(qiáng),臨床上根據(jù)個(gè)體是 否存在RhD抗原而分為Rh陽性和Rh陰性。約75%的Rh陰性個(gè)體可通過輸血、妊娠等途 徑產(chǎn)生RhD抗體,若再次輸入RhD陽性血液可引起致命的溶血性輸血反應(yīng)、腎功能衰竭等。 RhD陰性育齡婦女若與胎兒Rh血型不合還會(huì)引起新生兒溶血?。℉emolyticDiseaseof theNewborn,HDN),導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)黃疸、貧血、大腦損傷,甚至死亡。在臨床輸血治療實(shí)踐 中,Rh血型系統(tǒng)相合性輸注面臨著兩個(gè)難題:一是自身免疫性溶血性貧血患者的Rh血型系 統(tǒng)不規(guī)則抗體鑒定,另一個(gè)是已產(chǎn)生RhD抗體個(gè)體的輸血與治療,如新生兒溶血病的治療、 RhD陰性個(gè)體的緊急輸血等。
[0004] 臨床上,紅細(xì)胞血型抗體的檢測(cè)主要是指不規(guī)則抗體的檢測(cè),目的是為了防止不 規(guī)則抗體引起溶血性輸血不良反應(yīng),以確保輸血安全。抗體檢測(cè)的基本原則是用已知抗原 來檢測(cè)未知抗體,并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來判斷樣本中是否存在相應(yīng)抗體。對(duì)于紅細(xì)胞血型抗體 檢測(cè)而言,理想的方法是用已知的、高純度的、單一血型抗原來進(jìn)檢測(cè)未知抗體。但由于科 技水平的限制,目前尚無法得到各種單一的、純化的紅細(xì)胞血型抗原,所以檢測(cè)紅細(xì)胞血型 抗體只能選擇攜有多種抗原的紅細(xì)胞。通常將用于檢測(cè)抗體特異性,攜有多種血型抗原的 多個(gè)個(gè)體的紅細(xì)胞稱為紅細(xì)胞譜細(xì)胞,也稱譜紅細(xì)胞。采用譜紅細(xì)胞檢測(cè)抗體的原理是若 被檢樣本中存在某種血型抗體,分別與來自多個(gè)個(gè)體的譜紅細(xì)胞混合后,就會(huì)表現(xiàn)出一種 特有的反應(yīng)格局:與有相應(yīng)抗原的紅細(xì)胞發(fā)生凝集反應(yīng)的陽性結(jié)果,及與無相應(yīng)抗原的紅 細(xì)胞不發(fā)生凝集反應(yīng)的陰性結(jié)果,根據(jù)反應(yīng)格局來判定血型抗體的特異性。應(yīng)用譜紅細(xì)胞 檢測(cè)不規(guī)則抗體是目前唯一檢測(cè)不規(guī)則抗體的方法,但這種方法存在以下幾個(gè)缺點(diǎn):①紅 細(xì)胞保存時(shí)間短,并且隨著保存期內(nèi)時(shí)間的延長(zhǎng),部分血型抗原會(huì)降解消失,導(dǎo)致抗體檢出 能力下降;②由于多數(shù)紅細(xì)胞抗原在人群中呈偏態(tài)分布,對(duì)于部分抗原陰性的紅細(xì)胞很難 找到,因此對(duì)某些不規(guī)則抗體無法鑒定區(qū)分;③對(duì)于存在多種抗體或自身抗體的情況下,譜 紅細(xì)胞無法鑒定不規(guī)則抗體的特異性;④目前采用譜紅細(xì)胞鑒定抗體的方法無法實(shí)現(xiàn)自動(dòng) 化和標(biāo)準(zhǔn)化,也無法實(shí)現(xiàn)對(duì)抗體進(jìn)行定量檢測(cè)。因此,通過人工方法制備單純抗原是解決以 上缺點(diǎn)的有效途徑。本發(fā)明通過篩選獲得的能與抗-D特異性結(jié)合的aptamer,能夠?qū)崿F(xiàn)抗 體鑒定的精確化、自動(dòng)化,并且不受自身抗體以及其他因素的影響,對(duì)于血型不規(guī)則抗體的 鑒定提供了新的途徑,是方法學(xué)的一個(gè)飛躍。
[0005] 新生兒溶血病主要是指母嬰紅細(xì)胞血型不合引起的新生兒同種免疫性溶血性疾 病,以同種免疫性溶血(ABO,Rh血型不合)最為常見也最為重要。新生兒同種免疫性溶血 是由于母體存在與胎兒血型不相容的血型抗體(IgG)而引起的。胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán) 后,若母體缺乏胎兒紅細(xì)胞所具有的抗原時(shí),母體就可產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體,此抗體通過胎 盤進(jìn)入胎兒循環(huán),則可引起胎兒紅細(xì)胞致敏、破壞而出現(xiàn)溶血,導(dǎo)致貧血、水腫、肝脾腫大、 生后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性重度黃疸,甚至發(fā)生核黃疸而影響智力發(fā)育,并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。Rh 新生兒溶血病以IgG型抗-D引起的最多見,孕婦如有高效價(jià)的抗-D常會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或 者早產(chǎn),即使能分娩,新生兒的病情往往很嚴(yán)重,需進(jìn)行換血治療。目前Rh新生兒溶血病尚 無有效的治療手段,沒有藥物可以降低孕婦體內(nèi)抗-D水平,只能寄希望于胎兒能堅(jiān)持到分 娩,并在出生后得到及時(shí)治療,但因Rh陰性(D抗原陰性)血液很稀有,新生兒往往不能得 到及時(shí)的換血治療。
[0006] 我國(guó)漢族人群RhD陰性個(gè)體比例僅為0. 2%~0. 5%,Rh陰性血液是稀有血液,對(duì) 于Rh陰性的急救患者來說,如果不能及時(shí)得到Rh陰性血液,就會(huì)危及其生命。為緩解上述 危機(jī),輸血規(guī)則中允許對(duì)Rh陰性的急救患者給予Rh陽性血液,但僅限于沒有產(chǎn)生RhD抗體 的RhD陰性患者;對(duì)于產(chǎn)生RhD抗體的RhD陰性患者來說,仍然只能等待Rh陰性血液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種單鏈核酸適配體,其能特異性的中和RhD抗體,其能制備成組 合物、試劑盒或芯片可用于RhD抗體的檢測(cè),進(jìn)一步的,其制備成治療劑可用于新生兒溶血 病的治療,其制備成輔助劑可用于RhD陰性患者的急救輸血。
[0008] 本發(fā)明提供了一種單鏈核酸適配體,所述適配體滿足下述(1)和(2):
[0009] (1)具有 5' -AGAGACGGACACAGGATGAGC-N-CCTTCCCCAAGACAGCATCCA-3' 的通式, [0010] 其中N代表長(zhǎng)度為35-45bp的隨機(jī)序列;
[0011] ⑵能特異性中和RhD抗體。
[0012] 所述N為SEQIDN0 :2、SEQIDN0 :7 或SEQIDN0 :8。
[0013] 本發(fā)明還提供了用于檢測(cè)RhD抗體的組合物、試劑盒或芯片,其含有上述的單鏈 核酸適配體或其組合物。
[0014] 本發(fā)明還提供了用于檢測(cè)RhD抗體的組合物、試劑盒或芯片,其含有SEQIDN0: 19。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述的單鏈核酸適配體或其組合物用于制備RhD抗體檢測(cè)試劑 的用途。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種新生兒溶血病患者使用的治療劑,所述治療劑包含上述的單 鏈核酸適配體或其組合物。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種新生兒溶血病患者使用的治療劑,所述治療劑包含SEQID NO:14 和SEQIDNO:20。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種RhD陰性患者輸血用的輔助劑,所述輔助劑包含上述的單鏈 核酸適配體或其組合物。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種RhD陰性患者輸血用的輔助劑,所述輔助劑包含SEQIDN0: 14 和SEQIDNO:20。
[0020] 本發(fā)明的單鏈核酸適配體是由78~81個(gè)堿基組成的小分子物質(zhì),可特異性地與 抗-D結(jié)合,故可作為檢測(cè)試劑用于抗-D的檢測(cè)。由于單鏈核酸適配體性質(zhì)穩(wěn)定,故可實(shí)現(xiàn)
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