咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】咪唑并吡啶衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及以下通式的化合物
[0002]
[0003] 其中
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物
其中 Ar是苯基或吡啶基； X1是N或CH， X2是N或CH， 前提條件是X1或X2中僅一個(gè)是N并且另一個(gè)是CH; R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基或S(O) 2_低級(jí)燒 基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；n是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IA-I的化合物，
其中 R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基或S(O) 2_低級(jí)燒 基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；n是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式IA-I的化合物，所述化合物是 3-(4-氟-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氯-苯基）-6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 3-(4-氯-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氟-苯基）-6-(2-對(duì)甲苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-苯基-6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氯-2-氟-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡 啶 3-苯基-6-(2-對(duì)甲苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[I，2-a]吡啶 3-(4-氯-2-氟-苯基）-6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡 啶 6-[2-(4-氯-苯墓）-211-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 6-[2-(4-氟-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 3- (2,4_二氟-苯基）-6-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(2,4-二氟-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡 啶 6-[2-(4-氟-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡 啶 4- {6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基}-芐腈 4-{6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基}-芐腈 6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺?；?苯基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶 6_ [2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺?；?苯基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶 3- (4-氟-苯基）-6-[2-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡 啶，或 4- {6-[2-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-芐 腈。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IA-2的化合物， 其中
R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基或S(O) 2_低級(jí)燒 基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；n是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4中任一項(xiàng)的式IA-2的化合物，所述化合物是 6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[I，2-a]吡啶，或 6-[2-(4_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的式B的化合物，
其中 Ar是苯基或吡啶基； R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基或S(O) 2_低級(jí)燒 基； R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；n是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6中任一項(xiàng)的式IB的化合物，所述化合物是 3-(4-氟-苯基）-6-[3-(4-氟-苯基）-3H-咪唑-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶。
8. -種用于制備權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所限定的式I的化合物的方法，所述方法包 括 a)使式1的化合物
并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱盟峒映甥}； b)使式1的化合物
并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱盟峒映甥}。
9. 由根據(jù)權(quán)利要求8的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物。
10. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物和藥 用載體和/或輔料。
11. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物和藥 用載體和/或輔料，所述藥物組合物用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、 雙相型障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊 張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功 能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽(tīng)力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索 硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片制 劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在以下疾病的治療中用 作治療活性物質(zhì)：精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、正常衰 老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金 森病、癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥 譜系障礙、聽(tīng)力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、 中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可 卡因的濫用。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治 療性和/或預(yù)防性治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、正 常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、 帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自 閉癥譜系障礙、聽(tīng)力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷 頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定 和可卡因的濫用。
15. -種用于治療或預(yù)防以下疾病的方法：精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁 癥、雙相型障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精 神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn) 知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽(tīng)力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮 側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片 制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至 7中任一項(xiàng)所限定的化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防以下疾病的用途：精 神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變 性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨 海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽(tīng)力損 失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、 慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用。
17. 如上所述的本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基；X1是N或CH，X2是N或CH，前提條件是X1或X2中僅一個(gè)是N并且另一個(gè)是CH；R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、氰基或S(O)2-低級(jí)烷基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；n是1或2；或涉及其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。所述化合物可以用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽(tīng)力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、神經(jīng)活性藥物諸如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用。
【IPC分類】C07D471-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104822679
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380061898
【發(fā)明人】西蒙娜·M·切卡雷利, 拉維·姚高希亞, 羅蘭·雅各布-勒特, 于爾根·維希曼
【申請(qǐng)人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2013年11月26日
【公告號(hào)】CA2884956A1, EP2925756A1, US20150259341, WO2014082979A1