預(yù)測對抑制劑的反應(yīng)的生物標(biāo)記物和方法以及其用圖
【專利說明】預(yù)測對抑制劑的反應(yīng)的生物標(biāo)記物和方法以及其用途
[0001] 相關(guān)申請案
[0002] 本申請案要求2012年10月1日提交的美國臨時申請案第61/708, 349號的優(yōu)先 權(quán)。前述申請案的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0003] 序列表
[0004] 序列表的內(nèi)容是以電子可讀格式與本文一起提交。序列表文件是于2013年10 月1日創(chuàng)建，被命名為"sequencelisting· txt"，并且其大小是1160kb(l，223, 135字節(jié)）。 sequencelisting, txt文件中序列表的全部內(nèi)容是以這種引用的方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0005] 當(dāng)細(xì)胞的基因型或表型以不受正常組織環(huán)境限制的不受控制生長的方式改變時， 這些細(xì)胞將發(fā)生癌變。一或多個基因突變、擴(kuò)增、缺失、過度表達(dá)或表達(dá)不足。染色體部分 會丟失或從一個位置移動到另一個位置。一些癌癥具有特有模式，基因型或表型借此而改 變。
[0006] 多種藥劑可治療癌癥。血液和骨髓的癌癥通常用類固醇/糖皮質(zhì)激素、酰亞胺、蛋 白酶體抑制劑及烷基化劑進(jìn)行治療。其它組織的癌癥通常用烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、 激酶抑制劑、微管抑制劑、血管生成抑制劑或其它藥劑進(jìn)行治療。
[0007] 癌癥患者的療法的持續(xù)問題之一是對療法的反應(yīng)的個體差異。一些患者對一種療 法的反應(yīng)優(yōu)于另一種，使得患者有可能遵從多種治療途徑獲得有效療法。在許多可用癌癥 療法具有窄治療指數(shù)和潛在毒性的情況下，這些差別反應(yīng)可能造成患者經(jīng)歷不必要的、無 效的并且甚至可能有害的療法方案。如果能使設(shè)計的療法優(yōu)化用于治療個別患者，那么可 以減少或甚至消除此類情況，并且總體上會存在更集中的成功患者療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及通過鑒別和使用標(biāo)記物和標(biāo)記物集測試患病細(xì)胞或組織以便能確定 特定治療對患者的益處來進(jìn)行疾病治療的預(yù)后和計劃。本文提供了預(yù)測對藥劑治療的反 應(yīng)，在起始治療方案之前評估疾病對祀向性治療劑的耐藥性或敏感性并且監(jiān)測所述治療方 案的有效性的生物標(biāo)記物、組合物及方法。另外提供了合并以下步驟的治療方法：對患病細(xì) 胞中的標(biāo)記物和標(biāo)記物集的各方面進(jìn)行定量，以及對所述數(shù)量建立模型以確定治療后所述 疾病的表現(xiàn)。
[0009] 在一個方面中，本發(fā)明提供了本文所提供的標(biāo)記物的量或存在的測量。舉例來說， 本文中提供的組合物和方法可以用于確定藥劑治療的結(jié)果，所述藥劑例如為NEDD8活化酶 (NAE)抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲醋，例如MLN4924)、表皮生長因子受體（EGFR)抑 制劑（例如酪氨酸激酶抑制劑，例如埃羅替尼（erlotinib))或泛激酶抑制劑（例如索拉非 尼（sorafenib)):患者將具有反應(yīng)性還是不具有反應(yīng)性，通過治療是否能預(yù)期存活時間的 增加，或替代療法和/或更具侵略性的療法是否能增加預(yù)期的存活時間。此外，本文中提 供的組合物和方法可以用于確定患者對一種藥劑會具有反應(yīng)性還是不具有反應(yīng)性，或在投 與所述藥劑之后是長期還是短期存活者。在一些實例中，所述方法和組合物可以確定ΝΑΕ 抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑在停止或減慢腫瘤生長方面將有效還是無效，可以確 定NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑療法方案將有效還是無法有效增加患者存活時 間，可以監(jiān)測NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑用于腫瘤治療的有效性，可以包括在 包含NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑療法的腫瘤治療中；并且可以鑒別有效治療 特定患者的腫瘤的特定治療劑或治療劑組合。
[0010] 在一個實施例中，所述標(biāo)記物將預(yù)測在用NEDD8活化酶（NAE)抑制劑，例如1-取 代的氨基磺酸甲酯治療之后是否會存在有利的結(jié)果（例如良好反應(yīng)、較長的進(jìn)展時間和/ 或長期存活）。用以確定標(biāo)記物的存在或量或者標(biāo)記物集的表達(dá)譜的含腫瘤細(xì)胞的測試樣 品將鑒別出預(yù)期用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯）治療會具有有利的結(jié) 果并且疾病可以通過標(biāo)準(zhǔn)治療或不太具侵略性的治療管理的特定患者，以及預(yù)期用所述治 療會具有不利結(jié)果并且可能需要NAE抑制劑的替代治療、治療組合和/或更具侵略性的治 療來確保有利的結(jié)果和/或成功管理疾病的那些患者。
[0011] 在一個方面中，本發(fā)明提供可用于測定所述標(biāo)記物的特性（例如量或存在）的試 劑盒。在另一個方面中，本發(fā)明提供用于確定預(yù)后和治療或疾病管理策略的方法。在這些 方面中，測量包含腫瘤細(xì)胞的樣品中標(biāo)記物的特性（例如存在或量）或者標(biāo)記物集的表達(dá) 譜。在一個實施例中，腫瘤是液體腫瘤，例如血液腫瘤，例如急性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不 良綜合癥或多發(fā)性骨髓瘤。在另一個實施例中，腫瘤是實體腫瘤，例如黑素瘤、非小細(xì)胞肺 癌、食道癌、膀胱癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤癌、間皮瘤或胰臟癌。在另一個實施例中，腫瘤是肺癌及 其轉(zhuǎn)移（例如腦中）、胰臟癌或乳癌。
[0012] 在各種實施例中，測量對應(yīng)于本文所述的標(biāo)記物基因或標(biāo)記物集的特性，例如DNA 的組成或量、RNA的組成或量和/或蛋白質(zhì)的組成或量。當(dāng)檢驗揭露有關(guān)標(biāo)記物基因的信 息，例如一或多個標(biāo)記物基因的RNA或蛋白質(zhì)量指示過度表達(dá)抑或表達(dá)不足時，將獲得產(chǎn) 生預(yù)后或治療或疾病管理策略的有用信息。在一個實施例中，確定El酶抑制，例如NAE抑 制，例如MLN4924療法的策略。在另一個實施例中，確定EGFR抑制，例如酪氨酸激酶抑制， 例如埃羅替尼療法的策略。在另一個實施例中，確定泛激酶，例如多種酪氨酸激酶抑制，例 如索拉非尼療法的策略。
[0013] 可用于確定預(yù)后或治療或疾病管理策略的測試并且表達(dá)與對藥劑的反應(yīng)相關(guān)的 標(biāo)記物基因選自由表1、表2及表3中標(biāo)識的標(biāo)記物組成的群組。表達(dá)譜與對藥劑的反應(yīng)相 關(guān)的標(biāo)記物基因集可包含表1、表2及表3中標(biāo)識的一或多種標(biāo)記物。通過檢查特性，例如 患病組織（例如腫瘤）中一或多種所標(biāo)識的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，有可能確定哪種治 療劑或藥劑組合將最可能抑制疾病活動性，例如降低癌細(xì)胞的生長速率。通過檢查癌癥中 一或多種所標(biāo)識的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，還有可能確定哪種治療劑或藥劑組合不大可 能降低癌細(xì)胞的生長速率。通過檢查一或多種所標(biāo)識的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，因此有 可能除去無效或不當(dāng)?shù)闹委焺＿@些確定可以基于不同患者或基于不同藥劑作出。因此，可 以確定特定治療方案是否可能有益于特定患者或患者類型，和/或特定方案是應(yīng)該開始、 繼續(xù)、中斷、改變抑或避免。在一些實施例中，標(biāo)記物例如在包含腫瘤細(xì)胞的樣品中具有不 同于正常DNA、RNA和/或蛋白質(zhì)的DNA、RNA和/或蛋白質(zhì)特性，例如組成或量，例如其上 調(diào)。
[0014] 本發(fā)明是針對鑒別和/或選擇患者，例如癌癥患者，罹患血液科惡性疾病或?qū)嶓w 腫瘤（例如黑素瘤、食道癌、膀胱癌、肺癌、胰臟癌或乳癌）的某位患者的方法，所述患者預(yù) 期會在投與治療方案，例如包含NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療）、EGFR抑 制劑（例如埃羅替尼）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）的治療方案之后展現(xiàn)有利的結(jié)果。 另外提供了鑒別預(yù)期在投與此類治療方案之后具有不利結(jié)果的患者的方法。這些方法通常 包括測量、確定、接收、儲存或傳遞有關(guān)患者的腫瘤（例如患者的癌細(xì)胞，例如血液癌細(xì)胞 或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞）中一或多種標(biāo)記物基因的特性（例如組成或量）的信息，以及在另一個 實施例中，鑒別或建議由所述樣品得到的結(jié)果是否對應(yīng)于例如使用NAE抑制劑（例如1-取 代的氨基磺酸甲酯治療方案）、使用EGFR抑制劑（例如埃羅替尼治療方案）或使用泛激酶 抑制劑（例如索拉非尼治療方案）的治療方案的有利結(jié)果。
[0015] 另外提供的方法包括治療方法，其進(jìn)一步包括以下步驟：開始、繼續(xù)或進(jìn)行一種療 法，相應(yīng)地其中患者的標(biāo)記物基因集中的標(biāo)記物基因或標(biāo)記物的特性，例如組成或量表明， 預(yù)期患者用所述療法，例如使用NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療方案）、使 用EGFR抑制劑（例如埃羅替尼治療方案）或使用泛激酶抑制劑（例如索拉非尼治療方案） 的療法展現(xiàn)有利的結(jié)果。此外，所述方法包括的治療方法進(jìn)一步包括以下步驟：停止、中斷、 改變或暫停一種療法，相應(yīng)地其中標(biāo)記物基因突變的存在或者患者的標(biāo)記物的特性（例如 組成或量）表明，例如相較于鑒別為接受相同治療方案具有有利結(jié)果的患者，預(yù)期患者用 例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療方案）、用EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼治療方案）或用泛激酶抑制劑（例如索拉非尼治療方案）治療展現(xiàn)不利結(jié)果。在另一方 面中，提供了用于分析尚未用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR 抑制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）治療的患者并且基于 一或多種本文所述的患者標(biāo)記物基因的特性（例如組成或量）來鑒別和預(yù)測治療結(jié)果的方 法。此類方法可以包括不用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑 制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）療法治療。此類方法可 以包括用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼療法）