吩噻嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗癌藥物領(lǐng)域，設(shè)及一種具有抗癌作用的吩唾嗦類化合物和該化合物 的制備方法，此外，本發(fā)明還設(shè)及該類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，W及含有該類化合 物作為有效成分的抗癌藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 過去20多年來，各種實(shí)體瘤及血癌的癌癥干細(xì)胞也被陸續(xù)分離出來。癌癥干細(xì) 胞（CSC;CancerStemCell)是指腫瘤細(xì)胞中的一小部分細(xì)胞亞群（約0. 1% -5% )，具有 類似于干細(xì)胞的特征，具有自我更新、無限增殖W及高致瘤性等特點(diǎn)，大多數(shù)處于休眠狀態(tài) 佑。)，具有極強(qiáng)的耐藥性，傳統(tǒng)的化療或放療不能對其殺滅，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。從 2009年美國哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的白頭研究所進(jìn)行W鹽霉素殺滅乳腺癌干細(xì)胞的活 體實(shí)驗(yàn)起，小分子抗癌癥干細(xì)胞藥物的研究獲得了飛速發(fā)展。迄今為止，已有近30個(gè)抗癌 癥干細(xì)胞藥物被推向臨床一、二、=期。
[0003]吩唾嗦類藥物是應(yīng)用廣泛、較為成熟的一種抗精神病類藥物，其主要作用于中樞 的多己胺受體，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐、抗精神病和降低體溫等作用。近年來的研究表明，吩唾嗦類 藥物具有抑制腫瘤干細(xì)胞的作用。美國專利US2013/0065887A1公開了一種用于治療急性 骨髓性白血病的多己胺受體括抗劑，該括抗劑是吩唾嗦類衍生物甲硫化嗦或氯化嗦，其具 有選擇祀向性，可W針對性的損害血癌干細(xì)胞并不對其他細(xì)胞進(jìn)行侵害。在吩唾嗦類藥物 處理淋己瘤細(xì)胞的研究中，有報(bào)道顯示，在臨床常用劑量下，氯丙嗦及=氣拉嗦能夠促進(jìn)淋 己瘤細(xì)胞的調(diào)亡而對正常淋己細(xì)胞無影響。中國專利申請CN104114175公開了用于清除癌 干細(xì)胞的醫(yī)藥組合物，該組合物包含吩唾嗦類衍生物如=氣拉嗦可W抑制肺癌干細(xì)胞。W 往的研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的患癌概率較正常人低，也證實(shí)該類化合物具有潛在的抗 腫瘤效應(yīng)。W上證據(jù)均表明，吩唾嗦類化合物及其衍生物具有抑制腫瘤增殖或者抑制腫瘤 干細(xì)胞的作用。因而對于吩唾嗦類化合物其廣譜抗癌作用的研究已成為業(yè)界工作者努力專 研的方向之一，具有廣譜、高效、低毒的新型吩唾嗦類衍生物是研究熱點(diǎn)所在，設(shè)計(jì)并篩選 具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制或新作用祀位的此類抗癌藥成為亟待解決的問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明人經(jīng)過對吩唾嗦類化合物構(gòu)效關(guān)系的研究和篩選，合成出具有抗癌作用的 吩唾嗦類化合物，實(shí)驗(yàn)證明，該化合物對于人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和人肝癌細(xì)胞株化P-G2 均有一定的抑制作用。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是該樣實(shí)現(xiàn)的；一種吩唾嗦類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)如通式 (I)所示：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吩噻嗪類化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)如通式（I )所示：
其中，A為哌嗪基、哌啶基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、嗎啉基及其衍生物基團(tuán)； R為C2_3的直鏈飽和烷基；B可獨(dú)立的為C1、甲硫基或三氟甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類化合物，其特征在于，當(dāng)B為甲硫基時(shí)，A為哌嗪基、 三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、嗎啉基及其衍生物基團(tuán)，或哌啶基或N (CH3) 2;當(dāng)B為三 氟甲基時(shí)，A為嗎啉基、哌啶基、吡咯基及其衍生物基團(tuán)，或哌嗪基；當(dāng)B為Cl時(shí)，A為哌啶 基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、嗎啉基及其衍生物基團(tuán)，或哌嗪基。
3. 權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類化合物的制備方法，其特征在于，前驅(qū)體具有通式（II ) 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該前驅(qū)體的Tl基團(tuán)與配體基團(tuán)在有機(jī)溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)；其中1\選自鹵代 丙烷及其衍生物基團(tuán)，T 2選自Cl、甲硫基或三氟甲基；
所述的配體基團(tuán)包括：哌啶基、哌嗪基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、嗎啉基及其 衍生物基團(tuán)。
4. 權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類化合物的制備方法，其特征在于，M與具有通式（III)的 化合物在有機(jī)溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)；
其中，M選自被哌啶基或其衍生物基團(tuán)所取代的鹵代乙烷及其衍生物，B可獨(dú)立的為 Cl、甲硫基或三氟甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述的通式（I)或（II)的哌啶 基、哌嗪基及其衍生物基團(tuán)被一個(gè)或連續(xù)兩個(gè)氨基酸通過酰胺化或酯化反應(yīng)連接。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑如醚、烷烴、芳香 烴、酰胺類、腈類、胺類、醇類或酮類溶劑中的一種或上述溶劑的混合物，如THF、甲苯、DMF、 乙腈、二乙胺、丙酮或乙醇。
7. 權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類化合物的應(yīng)用，其中所述的吩噻嗪類化合物，用于制備 抗人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的藥物。
8. 權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類化合物的應(yīng)用，其中所述的吩噻嗪類化合物，用于制備 抗人肝癌細(xì)胞株H印-G2的藥物。
9. 一種抗癌藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1~2的任一化合物或它們的混合物作為 有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的吩噻嗪類化合物的應(yīng)用，其中藥物組合物可以制成任何一 種藥學(xué)上可接受的劑型，注射劑、噴霧劑、吸入劑或口服劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有抗癌作用的吩噻嗪類化合物和該化合物的制備方法，此外，本發(fā)明還涉及該類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，以及該類化合物作為有效成分的抗癌藥物。本發(fā)明通過對吩噻嗪三元連環(huán)母核進(jìn)行修飾得到具有廣譜抗癌作用的化合物，合成方法簡單、產(chǎn)率高；該類吩噻嗪化合物對于人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和人肝癌細(xì)胞株Hep-G2均有一定的抑制作用，為滿足臨床需求的新藥提供新思路。
【IPC分類】C07D279-22, A61P35-00, C07D279-28, C07D417-06, A61K31-5415
【公開號】CN104829554
【申請?zhí)枴緾N201510271507
【發(fā)明人】李高全, 謝愛云, 張翠芳, 陳毛芬
【申請人】大連理工大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月25日