1h-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及1H-日引巧-2-碳醜脫衍生物，尤其是涉及一類N'-取代甲基亞 基-5-((4-(化巧-3-基）嚼巧-2-基）氨基）-1H-剛巧-2-碳醜脫衍生物及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過程。細(xì)胞經(jīng)過長(zhǎng)期進(jìn)化，發(fā)展并建立了一套精 密的分子調(diào)控機(jī)制來維持細(xì)胞周期的有序進(jìn)行[1]。腫瘤細(xì)胞的最基本特征之一則表現(xiàn)為 細(xì)胞周期異常和細(xì)胞無限增殖。隨著分子生物學(xué)深入發(fā)展，細(xì)胞周期調(diào)控的分子機(jī)制逐 漸為人們所研究和證明。該其中處于核也地位的是一個(gè)被稱為細(xì)胞周期依賴性激酶家族 (巧clin-dependentkinases,CDKs),它是一類絲/蘇氨酸激酶。CDKs家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 13個(gè)成員（CDK1-CDK13)，按其胞內(nèi)功能不同分為兩類；調(diào)控細(xì)胞周期CDKs和調(diào)芐基因轉(zhuǎn) 錄的CDKs巧]。作為真核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中的關(guān)鍵因子，正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b(positive transcriptionelongationfactorb,P-TE訊）主要是由CDK9及其調(diào)節(jié)蛋白切cTl組成的 異源二聚體。在調(diào)芐基因轉(zhuǎn)錄的過程中，CDK9能夠磯酸化RNA聚合酶II中CTD區(qū)域的Ser2 W及負(fù)性轉(zhuǎn)錄延伸因子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行巧]。研究表明，人類許多重大疾病的發(fā)生與基因 轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，因此轉(zhuǎn)錄調(diào)控特別是P-TE訊中CDK9活性調(diào)節(jié)是目前疾病如腫瘤等治療的 重要祀點(diǎn)。作為威脅全世界人類健康的疾病，腫瘤是目前研究較清楚的依賴于P-TE訊進(jìn)行 轉(zhuǎn)錄調(diào)控的一類重大疾病[4]。
[0003] 開發(fā)CDKs抑制劑抑制其在細(xì)胞內(nèi)的功能，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的，具有很好的應(yīng) 用前景。近年來，W此為抗腫瘤祀點(diǎn)，已經(jīng)有眾多CDK抑制劑進(jìn)入臨床治療或試驗(yàn)階段，女口 Flavopiridol、R-Roscovitine等[5-7]因此設(shè)計(jì)合成具有生物利用度高、抗癌活性明顯和 毒性低等優(yōu)點(diǎn)的CDKs抑制劑是目前研究的熱點(diǎn)。
[0004] 參考文獻(xiàn)：
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的第一目的在于提供一類具有新結(jié)構(gòu)的N' -取代甲基亞基-5-((4-(化 巧-3-基）嚼巧-2-基）氨基）-1H-剛巧-2-碳醜脫衍生物及其制備方法。
[0013] 本發(fā)明的第二目的在于提供一類N' -取代甲基亞基-5-((4-(化巧-3-基）嚼 巧-2-基）氨基）-1H-剛巧-2-碳醜脫衍生物在制備預(yù)防或治療涉及CDK9受體相關(guān)疾病 藥物的用途。
[0014] N' -取代甲基亞基-5- ((4-(化巧-3-基）嚼巧-2-基）氨基）-1H-巧隙-2-碳醜 脫衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0015]
【主權(quán)項(xiàng)】
1· Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為： INl
其中，R1代表氫原子；R 2代表C ^C8的烷基，取代或未取代的芳基。
2· Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 合成中間體丙酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙； 2) 制備中間體5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯； 3) 制備中間體5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯； 4) 制備5-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基氨基）-IH-吲哚-2-羧酸乙酯； 5) 制備5- (4-(批啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼； 6) 制備Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳 酰肼衍生物。
3. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于在步驟1)中，所述合成中間體丙 酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙的具體方法為：在反應(yīng)瓶中，先依次加入對(duì)硝基苯肼，無水乙醇；再加 入丙酮酸乙酯，升溫至回流反應(yīng)；薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)；反應(yīng)液冷卻至室 溫，抽濾，收集濾餅，烘干得黃色固體產(chǎn)物中間體丙酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙。
4. 如權(quán)利要求3所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于所述回流反應(yīng)的時(shí)間為1~2h ; 所述硝基苯肼、無水乙醇和丙酮酸乙酯的摩爾配比為1 : (5~15) : 1.2。
5. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中，所述制備中間體 5_硝基吲哚-2-羧酸乙酯的具體方法為：在反應(yīng)瓶中，先依次加入丙酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙， 多聚磷酸；再升溫到80~100°C，保溫反應(yīng)1~2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液 冷卻至室溫，加冰水，抽濾，收集濾餅，烘干得綠色固體產(chǎn)物5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；所述 丙酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙和多聚磷酸的摩爾配比可為1 : (10~15)。
6. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述制備中間體 5_氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯的具體方法為：在反應(yīng)瓶中，先依次加入乙醇、水、乙酸、鐵 粉；再升溫到65~78°C后，分批加入5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，保溫反應(yīng)1~2h ;TLC檢 測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液熱過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑；濃縮后濾液里加入水，再 加入乙酸乙酯,最后用碳酸氫鈉調(diào)pH至7~8 ;過濾,分液,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后， 過濾，濾液減壓濃縮得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離，得紅色固體產(chǎn)物5-氨基吲哚-2-羧 酸乙酯；所述濃縮后濾液里加入水，再加入乙酸乙酯，是濃縮后濾液里加入與乙醇等體積 的水，再加入與乙醇等體積的乙酸乙酯；所述硅膠柱層析分離的洗脫劑按體積比可為石油 醚：乙酸乙酯=3 : 1;所述5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯、鐵粉、乙醇、水、乙酸乙酯的摩爾配 比可為 1 : 4 : 40 : 133 : 25。
7. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述制備5- (4-(吡 啶-3-基）嘧啶-2-基氨基）-IH-吲哚-2-羧酸乙酯的具體方法為：在反應(yīng)瓶中，先依次加 入乙醇，5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯，氰胺；再向反應(yīng)體系中加入鹽酸，升溫回流反應(yīng)；TLC檢 測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮除溶劑后加入水，再在冰浴下-5~0°C加入硝酸 銨的水溶液，繼續(xù)保溫反應(yīng)1~2h后，反應(yīng)液進(jìn)行過濾，濾餅用乙醚洗滌，濾餅干燥后溶解 在乙醇中，加入3-(二甲氨基）-1- (3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮，并加入乙醇鈉的乙醇溶液， 升溫回流反應(yīng)48~50h ;TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻得黃色固體產(chǎn)物5-(4-(吡啶-3-基） 嘧啶-2-基氨基）-IH-吲哚-2-羧酸乙酯；所述5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯、氰胺、濃鹽酸、 硝酸銨摩、氫氧化鈉的摩爾配比可為1 : 2.3 : 1.5 : 2 : 1.2;所述升溫回流反應(yīng)的時(shí)間 可為15h ;所述濾餅干燥可在45°C的真空干燥箱干燥4~8h。
8. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）_1Η_ Π 引哚-2-碳醜餅衍生物的制備方法，其特征在于在步驟5)中，所述制備5- (4 -(批 啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼的具體方法為：在反應(yīng)瓶中，先依次 加入乙醇、5-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基氨基）-IH-吲哚-2-羧酸乙酯、水合肼，升溫回 流反應(yīng)；TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，冷卻，反應(yīng)液過濾，濾餅用乙醇洗滌，濾餅干燥，得 白色固體產(chǎn)物5-(4--(批啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼；所述乙基 5-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1Η-吲哚-2-碳酰肼、水合肼、乙醇的摩爾配比可 為1 : 4 : (10~15);所述升溫回流反應(yīng)的溫度可為78°C，升溫回流反應(yīng)的時(shí)間可為8h; 所述濾餅干燥可在45°C的真空干燥箱干燥4~8h。
9. 如權(quán)利要求2所述Ν' -取代甲基亞基-5- ((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的制備方法，其特征在于在步驟6)中，所述制備Ν' -取代 甲基亞基-5-((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1Η-吲哚-2-碳酰肼衍生物的具 體方法為：在反應(yīng)瓶中，依次加入乙醇、5-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）-1Η-吲 哚-2-碳酰肼、脂肪醛或芳香醛，升溫回流反應(yīng)；TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，冷卻，反應(yīng) 液過濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥得黃色固體產(chǎn)物，所述5-(4-(批啶-3-基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼、脂肪醛或芳香醛、乙醇的摩爾配比可為I : 1 : 10;升溫回流 反應(yīng)的時(shí)間可為8~9h。
10. 如權(quán)利要求1所述Ν'-取代甲基亞基-5-((4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物在制備預(yù)防或治療涉及CDK9受體相關(guān)疾病藥物應(yīng)用；所述 涉及CDK9受體相關(guān)疾病可以包括但不限于腫瘤疾病。
【專利摘要】1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制備方法和用途。制備方法：1)合成中間體丙酮酸乙酯對(duì)硝基苯腙；2)制備中間體5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；3)制備中間體5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；4)制備5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；5)制備5-(4--(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼；6)制備N'-取代甲基亞基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物?？稍谥苽漕A(yù)防或治療涉及CDK9受體相關(guān)疾病藥物的用途。
【IPC分類】C07D401-14, A61K31-506, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104829597
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510269949
【發(fā)明人】吳振, 周強(qiáng), 方美娟, 薛玉花, 胡鴻雨, 吳俊 , 廖超, 王慧茹
【申請(qǐng)人】廈門大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月25日