一種含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體來說設(shè)及一種含1，2, 4-S氮挫硫離的嗟挫咐酬 類化合物的制備方法及其對水稻白葉枯病菌、巧橘潰瘍病菌和煙草青枯病菌等細菌，蘋果 腐爛病菌、小麥赤霉病菌和馬鈴馨晚疫病菌等真菌具有抑制作用的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著科技的發(fā)展，在生產(chǎn)生活的應(yīng)用中，殺菌劑從早期的無機化合物逐漸發(fā)展為 有機物。其中某些有機殺菌劑毒性較大且對環(huán)境造成污染，不符合時代發(fā)展的主題，且它們 大多是保護劑，在應(yīng)用上存在局限，已逐漸被淘汰。內(nèi)吸劑由于其防治效果好，性能逐步提 高，已成為現(xiàn)代殺菌劑的主體。
[0003] 中國自50年代起主要發(fā)展保護性殺菌劑，70年代W來開始發(fā)展內(nèi)吸性殺菌劑。殺 菌劑對農(nóng)業(yè)的增產(chǎn)保護作用越來越突出，同時不斷被眾多農(nóng)民所接受。中國作為農(nóng)業(yè)大國， 隨著農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化的不斷提升，殺菌劑必將快速發(fā)展。
[0004] 嗟挫咐類衍生物具有優(yōu)良的生物活性，已在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用， 如抗癌、殺菌、殺蟲、抗炎、抗腫瘤、抗煙草花葉病毒（TMV)等。部分嗟挫咐類化合物目前已 成功開發(fā)為商品化藥物，如殺菌劑氣嗟挫、殺蛾劑嗟蛾離和抗癌藥物易瑞沙等。由于嗟挫咐 類化合物所具有的廣泛應(yīng)用前景，其分子設(shè)計、合成及生物活性研究目前仍是藥物化學(xué)的 一個研究熱點。
[0005] 在眾多雜環(huán)化合物中，1，2, 4-S挫類衍生物由于其廣譜的生物活性一直受到人們 的青睞。自第一個1，2,4-S挫類殺菌劑一一威菌靈問世W來，目前己報道的S挫類殺菌劑 數(shù)W萬計，其發(fā)展之快數(shù)量之多，是W往的任何殺菌劑所不能比擬的。目前對于該類化合物 的研究和開發(fā)仍然很活躍，研究的內(nèi)容和主要目標是在保留=挫環(huán)主體的基礎(chǔ)上對其他部 位進行適當?shù)男揎椇透脑?，W達到提高其殺菌活性并減少其用藥量的目的。
[0006] 綜上所述，為了尋找具有高活性、低毒性、低殘留且環(huán)境友好的新型殺菌劑，本發(fā) 明根據(jù)活性單元拼接的原理，在嗟挫咐酬的3位通過亞甲基橋引入5位含不同硫離單元的 1，2, 4-S挫分子，設(shè)計合成了一類含1，2, 4-S挫雜環(huán)的嗟挫咐酬類衍生物，并對其進行了 抗菌活性測試，W期篩選出具有較高殺菌活性的化合物，該將為新型殺菌劑的創(chuàng)制提供一 定的理論借鑒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于篩選出抗菌活性良好的化合物，具體為提供具有高殺菌活性的含 1，2, 4-S氮挫硫離單元的嗟挫咐酬類化合物。
[0008] 本發(fā)明為一種含1，2, 4-S氮挫硫離單元的嗟挫咐酬類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下 (I)：
【主權(quán)項】
1. 一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物，其特征在于通式為下式（I): 其中：R為芐基、鄰/間/對氟芐基、鄰/間/
對氯芐基、鄰/間/對三氟甲基芐基、間 /對甲氧基芐基、鄰/間/對甲基芐基、對硝基芐基、對叔丁基芐基、2, 6-二氯芐基、五氟芐 基、2_氣_5_氣甲基P比啶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是部分合成的化合物如下： Al: 3- ((5-(芐硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑啉-4 (3H)-酮； A2: 3- ((5- ((4-(叔丁基）芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹 唑啉-4 (3H)-酮； A3: 3-((5-((4-硝基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A4: 3-((5-((2, 6-二氯芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A5: 3-((5-(((全氟苯基）甲基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹 唑啉-4 (3H)-酮； A6: 3-((5-((2-氯芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A7: 3-((5-((3-氯芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A8: 3-((5-((4-氯芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A9: 3-((5-((2-氟芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A10: 3-((5-((3-氟芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； All: 3-((5-((4-氟芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A12: 3-((5-((2-甲基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A13: 3-((5-((3-甲基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A14: 3-((5-((4-甲基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A15: 3-((5-((3-甲氧基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A16: 3-((5-((4-甲氧基芐基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； A17: 3-((4-苯基-5-((2-(三氟甲基）芐基）硫基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基）甲基） 喹唑啉-4 (3H)-酮； A18: 3-((4-苯基-5-((3-(三氟甲基）芐基）硫基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基）甲基） 喹唑啉-4 (3H)-酮； A19: 3-((4-苯基-5-((4-(三氟甲基）芐基）硫基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基）甲基） 喹唑啉-4 (3H)-酮； A20: 3-((5-(((6-氯吡啶-3-基）甲基）硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲 基）喹唑啉-4 (3H)-酮。
3. 按照權(quán)利要求1或2所述的含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的合成方法， 其特征在于以鄰氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基異硫氰酸酯和取代芐 鹵或2-氯-5-氯甲基P比啶為原料，經(jīng)下列六步合成得到：
4. 如權(quán)利要求1或2所述的含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的合成方法，其 特征在于合成步驟和工藝條件為： 第一步：喹唑啉-4-酮的制備 在三口燒瓶內(nèi)依次加入鄰氨基苯甲酸甲酯，甲酰胺，甲酸，升溫至130~140°C回流反 應(yīng)；6~8 h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入適量的冷水中，有大量白色固體析 出，再攪拌〇. 5 h，抽濾、水洗、烘干，無水乙醇重結(jié)晶得到白色絮狀產(chǎn)物； 摩爾比：鄰氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸=1:5. 5:1.3 反應(yīng)溫度：130~140 °C 反應(yīng)時間：6~8 h 第二步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基）乙酸乙酯的制備 單口瓶中加入喹唑啉-4-酮，碳酸鉀，然后加入適量丙酮攪拌使其分散均勻后，室溫下 緩慢滴加溴乙酸乙酯，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)，3~4 h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫后將反 應(yīng)液倒入冰水中，析出大量白色固體，抽濾、水洗、烘干得到產(chǎn)物； 摩爾比：喹唑啉-4-酮：碳酸鉀：溴乙酸乙酯=1:1. 5:1. 5 反應(yīng)溫度：70~90 °C 反應(yīng)時間：3~4 h 第三步：2_ (4-氧代喹唑啉-3- (4H)-基）乙酰肼的制備 單口燒瓶內(nèi)加入2- (4-氧代喹唑啉-3- (4H)-基）乙酸乙酯，無水乙醇將其溶解后加入 80%水合肼，升溫回流反應(yīng)；2~3 h后停止反應(yīng)，冷至室溫，抽濾，烘干得到白色固體，再用 無水乙醇重結(jié)晶； 摩爾比：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基）乙酸乙酯：水合肼=1:5. 2 反應(yīng)溫度：80~100°C 反應(yīng)時間：2~3 h 第四步：2_(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基）乙?；?N-苯基酰胺基硫脲的制備 單口燒瓶內(nèi)加入2- (4-氧代喹唑啉-3- (4H)-基）乙酰肼，無水乙醇，攪拌下加入苯基 異硫氰酸酯，升溫回流反應(yīng)；3~5 h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，抽濾，烘干，得到白色固體； 摩爾比：2_ (4-氧代喹唑啉-3- (4H)-基）乙酰肼：苯基異硫氰酸酯=1:1 反應(yīng)溫度：80~100°C 反應(yīng)時間：3~5 h 第五步：3-((4-苯基-5-巰基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑啉-4-(3H)-酮的 制備 單口燒瓶內(nèi)加入2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)_基）乙?；?N-苯基酰胺基硫脲，適 量的5%的碳酸鉀溶液，升溫回流反應(yīng)，5~7 h后停止反應(yīng)，趁熱抽濾，待濾液冷卻后用10% 鹽酸調(diào)溶液pH至中性，析出大量白色固體，抽濾，烘干，DMF-水重結(jié)晶得到產(chǎn)物； 反應(yīng)溫度：100~120 °C 反應(yīng)時間：5~7 h 第六步：3-((取代芐硫基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4-(3H)-酮的制備 單口燒瓶內(nèi)加入3-((4-苯基-5-巰基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑 啉-4-(3H)-酮，DMF將其溶解后依次加入碳酸鉀，取代芐鹵或2-氯-5-氯甲基吡啶，室溫 下繼續(xù)反應(yīng)2~5 h后停止反應(yīng)，向體系中加入冷水，析出白色固體，繼續(xù)攪拌0.5 h，抽濾， 烘干，乙醇-二氯甲烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物； 摩爾比：3-((4-苯基-5-巰基-4H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基）喹唑啉-4-(3H)-酮： 芐鹵：碳酸鉀=1:1. 1:3. 2 反應(yīng)溫度：20~25 °C 反應(yīng)時間：2~5 h 上述步驟適用于通式（I)中所有化合物的合成。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的應(yīng)用，其 特征在于，用于制備防治植物病原菌的藥物和藥劑。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的應(yīng)用，其 特征在于，用于制備防治水稻白葉枯病菌、柑橘潰瘍病菌、煙草青枯病菌細菌，蘋果腐爛病 菌、小麥赤霉病菌、馬鈴薯晚疫病菌真菌的藥物和藥劑。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的應(yīng)用，其特征 在于，化合物A7、A8和A19對水稻白葉枯病菌具有較好的抑制活性，A19對柑橘潰瘍病菌具 有較好的抑制活性。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的應(yīng)用，其特征 在于，化合物A14和A18對小麥赤霉病菌的抑制活性與對照藥劑惡霉靈相當。
9. 如權(quán)利要求2所述的一種含1，2, 4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的應(yīng)用，其特征 在于，化合物A8對蘋果腐爛病菌的抑制活性與對照藥劑惡霉靈相當。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種防治植物病原菌作用的化合物—含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮類化合物的制備方法和殺菌活性，是由下列通式(I)表示的化合物及其制備方法。本發(fā)明介紹了以鄰氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基異硫氰酸酯、取代芐鹵或2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，經(jīng)六步反應(yīng)合成了目標化合物。本發(fā)明化合物A7、A8和A19對水稻白葉枯病菌具有較好抑制活性；A19對柑橘潰瘍病菌具有很好的抑制活性；化合物A14和A18對小麥赤霉病菌、A8對蘋果腐爛病菌的抑制活性與對照藥劑惡霉靈相當。
【IPC分類】A01P3-00, C07D403-06, A01P1-00
【公開號】CN104829598
【申請?zhí)枴緾N201510277539
【發(fā)明人】鮑小平, 閆柏任, 呂新陽, 杜歡
【申請人】貴州大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月27日