一種制備氨基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，特別設(shè)及一種制備氨基化咯巧，3-d]喀晚衍生物的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化咯[2, 3-d]喀晚類衍生物是一種有效的蛋白酶抑制劑，能有效地、選擇性地 抑制JAK3,并能阻斷細胞因子信號和細胞因子誘導的基因表達，而對與其他細胞因子和 受體磯酸化有關(guān)的JAK酶家族成員沒有抑制作用，可用于器官移植和治療各種自身免疫 性疾病。該類疾病包括：紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病和 糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病 (Crohn'sdisease)、阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer'sdisease)和白血病。[I比咯[2, 3-d]喀 晚類化合物是合成許多抗菌藥、抗腫瘤藥、抗錐體蟲藥的重要原料，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用非常 廣泛。
[0003] 文獻《有機和生物化學》2013,11卷，31頁5189-5193#介紹了面代化咯巧，3-d] 喀晚類衍生物與氨在1，4-二氧六環(huán)、水混合液中，于130°C高壓反應(yīng)19小時，得到氨基化咯 [2, 3-d]喀晚衍生物，收率91 %。文獻《藥物化學雜志》2009, 52卷，19頁5974-5989#介紹 了面代化咯巧，3-d]喀晚類衍生物與氨在1，4-二氧六環(huán)中，于110°C反應(yīng)16小時，得到氨 基化咯巧，3-d]喀晚衍生物，收率87%。
[0004] W上制備方法中，由于使用有機溶劑，后處理操作復雜，成本相對高；反應(yīng)溫度高， 不得不使用特殊反應(yīng)器一高壓容器，不能做到安全生產(chǎn)；生產(chǎn)效率低，不環(huán)保，不適應(yīng)工業(yè) 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引有鑒于此，本發(fā)明的目的在于一種氨基化咯[2,3-d]喀晚衍生物的制備方法，該 方法避免了反應(yīng)在高壓或高溫條件下進行。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0007] 制備氨基化咯巧，3-d]喀晚衍生物的方法，所述氨基化咯巧，3-d]喀晚衍生物的 分子式如I所示，將原料面代化咯[2, 3-d]喀晚（如式II所示）與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，得 氨基化咯巧，3-d]喀晚衍生物，其產(chǎn)率高達90%，含量W質(zhì)量百分比計高達95% ;
[000引
【主權(quán)項】
1. 制備氨基吡咯[2, 3-d]嘧啶衍生物的方法，所述氨基吡咯[2, 3-d]嘧啶衍生物的分 子式如I所示，其特征在于，將原料鹵代吡咯[2, 3-d]嘧啶與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，得氨基吡 咯[2, 3-d]嘧啶衍生物，所述鹵代吡咯[2, 3-d]嘧啶的分子式如II所示；
式I中，Rl、R2、R3和R4四個取代基至少有一個為氨基，當取代基為氨基的數(shù)量小于4 時，其余的取代基可以為氫、甲基、乙基、鹵代基和硝基中的任一種或多種；式I中的取代基 在被氨基取代前的基團為鹵代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨水與式原料鹵代吡咯[2, 3-d]嘧啶 的摩爾比為2~20 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨水的體積百分濃度為5~30%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度不低于0°C，所 述取代反應(yīng)的反應(yīng)時間不低于5小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C~70°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為5~20小時。
7. 工業(yè)化生產(chǎn)氨基吡咯[2, 3-d]嘧啶衍生物的方法，其特征在于：運用權(quán)利要求1~4 任一項所述的方法，該方法的反應(yīng)場所為不含高壓裝置的氨化反應(yīng)釜中進行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氨化反應(yīng)釜包括反應(yīng)釜主體，所述反 應(yīng)釜主體設(shè)置有輸入管道，所述輸入管道供通入氨氣或氨水。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)釜主體還設(shè)置有氨氣回收管道。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氨化反應(yīng)釜不含有升溫設(shè)備。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備如式I所示的氨基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。在氨水存在下，將鹵代吡咯[2,3-d]嘧啶與氨水進行取代反應(yīng)得氨基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物。該方法收率高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在環(huán)境污染、成本高的問題，該方法操作簡單、有效和環(huán)保，有利于規(guī)?；a(chǎn)。收率90％以上，含量達到95％以上。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104829620
【申請?zhí)枴緾N201510163913
【發(fā)明人】陳小舟
【申請人】重慶華邦勝凱制藥有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月8日