絲氨酸n衍生物的金屬銅配合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及銅配合物，具體設及絲氨酸N衍生物的金屬銅配合物及其制備方法和 應用。
【背景技術】
[0002] 蛋白酪氨酸磯酸酶（PTPs)是一個龐大的酶家族，與蛋白酪氨酸激酶（PTKs)共同 調(diào)節(jié)生物體內(nèi)蛋白酪氨酸的磯酸化水平。如果酪氨酸磯酸化水平素亂，就會引發(fā)多種疾病， 如癌癥、免疫素亂、糖尿病和肥胖等。由于PTPs及PTKs在疾病控制方面發(fā)揮關鍵作用，因 此它們都可作為藥物祀標。將PTKs作為藥物祀標的研究已趨于成熟，而PTPs作為藥物祀 標的化合物還處在探索階段。人類基因組分析發(fā)現(xiàn)的PTPs大約有130種，它們都具有一個 由200-250個氨基酸殘基組成的催化結構域，并且在其活性中屯、含有一段保守的氨基酸序 列。該段高度保守序列具有磯酸結合和催化的作用，因此開發(fā)出針對某一種PTP高效、專一 的抑制劑是相關疾病治療與預防中最理想的。
[0003] 蛋白酪氨酸磯酸酶IB(PTPIB)是PTPs家族中的一員，它通過使膜島素受體去磯酸 化，負向調(diào)節(jié)膜島素信號轉(zhuǎn)導。生物化學研究表明，PTP1B基因敲除鼠不僅發(fā)育正常，而且 對膜島素的敏感度增高，癌癥發(fā)病率和發(fā)胖的概率為零。因此，PTP1B是治療II型糖尿病和 肥胖病的有效祀點。PTP1B抑制劑的研究可望篩選出高效低毒的抗糖尿病和抗肥胖癥的新 藥物。為了進一步篩選配合物類抗糖尿病藥物，發(fā)明人探討了各種不同結構的銅配合物對 PTP1B抑制的選擇性，W期篩選WPTP1B為祀標的高效低毒的潛在銅配合物抗糖尿病藥物。 研究顯示并非所有的銅配合物都對PTP1B具有好的抑制作用和選擇性，其配體結構能夠明 顯影響其對PTP1B的抑制強度和選擇性。在此基礎上，我們研究了絲氨酸N衍生物與銅離 子結合形成的銅配合物對PTPs的抑制作用和選擇性，為糖尿病的治療提供一種新的藥物 開發(fā)途徑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種可W作為PTP1B特異性抑制劑的金屬銅配合物及其 制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的絲氨酸N衍生物的金屬銅配合物，其分子式分別為；[化L1C1化20)] (1)、[Cu(L2)2] ? &0(2)，其中HL1為N-(2-化晚甲基）絲氨酸；HL2為N-(4-哲基苯 基）A-絲氨酸。結構式分別為：
[0006]
【主權項】
1. 絲氨酸N衍生物的金屬銅配合物[CuLlCl (Η 20)]，其特征在于，結構式為：
2. 絲氨酸N衍生物的金屬銅配合物[Cu (L2) 2] XH2O,其特征在于，結構式為：
3. 根據(jù)權利要求1所述的金屬銅配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將配體N- (2-吡啶甲基）-L-絲氨酸溶于蒸餾水，滴加 CuCl2水溶液，配體與CuCl 2的摩 爾比為1 : 1，室溫反應5~9h，過濾得藍色濾液，室溫緩慢揮發(fā)，兩周后析出藍色粉末或塊 狀晶體。
4. 根據(jù)權利要求2所述的金屬銅配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將配體N- (4-羥基苯基）-L-絲氨酸溶于蒸餾水，滴加 Cu (Ac) 2水溶液，配體與Cu (Ac) 2 的摩爾比為1 : 1，室溫反應5~9h，過濾得藍色濾液，室溫緩慢揮發(fā)，一周后析出藍色粉末 或塊狀晶體。
5. 如權利要求1或2所述的金屬銅配合物用作蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了絲氨酸N衍生物的金屬銅配合物，其分子式分別為：[CuL1Cl(H2O)](1)、[Cu(L2)2]·H2O(2)，其中HL1為N-(2-吡啶甲基)-L-絲氨酸；HL2為N-(4-羥基苯基)-L-絲氨酸。配合物的制備方法是將銅鹽的水溶液滴加到置于圓底燒瓶的配體水溶液中，室溫攪拌5～9h，過濾，濾液緩慢揮發(fā)析出藍色塊狀晶體，產(chǎn)率大于50％。這兩種配合物對蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性有高效抑制作用，配合物2對PTP1B顯示出較好的選擇性。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-555, C07F1-08
【公開號】CN104829635
【申請?zhí)枴緾N201510229519
【發(fā)明人】李艷紅, 盧麗萍
【申請人】山西大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月7日