積雪草酸鹽及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及積雪草酸鹽及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 積雪草酸（2a，3目，23,H羥基脈-12-帰-28-酸)，又稱亞細亞酸，最早由邦德蒙 斯等人從圣特納積雪草中分離得到，它的藥理作用十分廣泛，常用來治療燒傷或慢性潰瘍， 肺結(jié)核或麻風(fēng)病造成的皮膚變形，還對也血管疾病及肝中毒等有一定的療效。另外也有研 究顯示，積雪草酸具有抗抑郁、抗纖維化、抗菌、抗腫瘤和抗氧化等功效。
[0003] 雖然在積雪草酸分子結(jié)構(gòu)中有4個親水基團（3個醇羥基，1個駿基)，但它的可濕 性比較差，幾乎不溶于水，其理化特性要求在配置適用于局部使用的制劑、尤其是親水性制 劑時需要使用獨特方法和特殊的賦形劑。另外，皮膚吸收主要是W經(jīng)表皮的方式(在細胞內(nèi) 和通過細胞）進行，并且主要通過有效組分對主要由角蛋白和水組成的角質(zhì)層的作用來控 巧1|。因此，除了配置方面的問題外，積雪草酸在表皮水平上具有適當?shù)纳锢枚仍搨€問題 也仍然未能得到解決。
[0004] 積雪草酸鹽是積雪草酸與醫(yī)學(xué)上可W接受的堿結(jié)合形成的質(zhì)子化鹽。積雪草酸鹽 的水溶性比積雪草酸要大，該就使得積雪草酸鹽的開發(fā)具有很重要的意義。
[0005] 目前已經(jīng)有專利報道的積雪草酸鹽有美國專利US. 3366669中公布的積雪草酸半 玻巧酸和半玻巧酸鹽W及積雪草酸的烷基氨基鏈焼醇鹽和二烷基氨基鏈焼醇鹽。中國專利 CN1238330C中公布了積雪草酸的己二胺、己醇胺、二己醇胺、賴氨酸、氨氧化予基H甲基胺 和氨氧化四甲基胺等鹽，中國專利200980108867. 6, 201110069862. 6和201110164382. 8中 還公布了積雪草酸氨下H醇鹽等。但是，該些鹽都存在一個弊端，即水溶性均很差，難W提 高生物利用度，因此對化妝品和藥品的開發(fā)沒有幫助。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有的積雪草酸鹽溶解度差，生物利用 度極低、透皮吸收差，難W用于化妝品和藥品的開發(fā)等問題，而提供一種積雪草酸膽堿鹽及 其制備方法和用途，W及一種積雪草酸葡糖胺鹽及其制備方法和用途。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案之一為；一種積雪草酸膽堿鹽，其結(jié) 構(gòu)式如式I所示：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種積雪草酸膽堿鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
2. -種積雪草酸膽堿鹽的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：在有機溶劑中，將 積雪草酸與膽堿進行如下所示的中和反應(yīng)即得。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)的溫度為55°C~75°C; 所述中和反應(yīng)的時間為〇. 5~2小時；所述的有機溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇；在所述的 中和反應(yīng)中，所述的積雪草酸與膽堿的摩爾比為2 :1~1 :2 ;所述積雪草酸的摩爾濃度為 0· 5~5mol/L，所述膽堿的摩爾濃度為0· 5~5mol/L。
4. 一種積雪草酸葡糖胺鹽，其特征在于，所述積雪草酸葡糖胺鹽的結(jié)構(gòu)式如式IV所 示：
5. -種積雪草酸葡糖胺鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：在 有機溶劑中，將如式V所示的積雪草酸與如式VI所示的葡糖胺進行如下所示的中和反應(yīng)即 得。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述中和反應(yīng)的溫度為60°C~70°C ; 所述中和反應(yīng)的時間為〇. 5~2小時；所述的有機溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇；在所述的中 和反應(yīng)中，所述的積雪草酸與葡糖胺的摩爾比為2 :1~1 :2 ;所述積雪草酸的摩爾濃度為 0· 5~5mol/L ;所述葡糖胺的摩爾濃度為0· 5~5mol/L。
7. 如權(quán)利要求1所述的積雪草酸膽堿鹽或如權(quán)利要求4所述的積雪草酸葡糖胺鹽在制 備預(yù)防或治療纖維化的藥物中的用途。
8. 如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的纖維化為肺纖維化，所述肺纖維化為 原發(fā)性肺纖維化或繼發(fā)性肺纖維化。
9. 一種包含如權(quán)利要求1所述的積雪草酸膽堿鹽或如權(quán)利要求4所述的積雪草酸葡糖 胺鹽的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為注射劑或溶液劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的積雪草酸膽堿鹽或如權(quán)利要求4所述的積雪草酸葡糖胺鹽在 制備預(yù)防或治療疤痕增生的藥物或化妝品中的用途。
11. 如權(quán)利要求4所述的積雪草酸葡糖胺鹽在制備抗衰老藥物或化妝品中的用途。
12. 如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述的衰老為亞急性衰老或者光老化。
13. 如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述的衰老為皮膚老化，所述的皮膚老化 包括皮膚組織衰退或者皮膚生理功能衰退。
14. 如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述的藥物的劑型為溶液劑、混懸液、涂 膜劑、凝膠劑、膏劑、透皮吸收劑或生物膜劑；所述化妝品的劑型為溶液劑、混懸液、涂膜劑、 凝膠劑、膏劑、透皮吸收劑或生物膜劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種積雪草酸膽堿鹽及其制備方法和用途，以及一種積雪草酸葡糖胺鹽及其制備方法和用途。所述積雪草酸膽堿鹽和積雪草酸葡糖胺鹽溶液純度高，濃度范圍廣泛，可選擇的給藥途徑豐富，能夠制備各種預(yù)防或治療纖維化、抗疤痕以及抗衰老的藥物和化妝品。與積雪草酸游離酸及其他形式的鹽相比，本發(fā)明的積雪草酸鹽的水溶性有極大的提高，易于制成針劑及各種溶液劑，并通過適當?shù)闹苿┦侄危行У馗纳屏怂幬锏纳锢枚?，極大地提高了藥效，可有效地治療各種纖維化疾病。
【IPC分類】A61K31-56, A61Q19-08, C07J63-00, A61P1-16, A61P1-18, A61P17-16, A61P9-00, A61K8-63, A61P11-00, A61P17-02
【公開號】CN104829678
【申請?zhí)枴緾N201410046879
【發(fā)明人】黃曉玲, 劉 英, 張瑱, 劉珉宇, 蔡立, 金立玲, 年四昀, 肖璘, 鄧軼方, 劉曉慧, 王國平, 劉全海, 吳彤
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月10日