甾體皂苷苷元衍生物,及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C,1醬體皂 巧巧元衍生物，及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘲噪類化合物是一類重要的雜環(huán)衍生物生物堿，該類化合物的癌癥治療作用得 到了普遍的關(guān)注.其代表類嘲噪類化合物，長春堿、嘲噪美辛、稱黑素、說玉紅等，均在不同 方面有著不錯的抗腫瘤活性。
[0003] 嗽嗦，又稱六氨化嗦，是分子中含2個氮原子的六元雜環(huán)，其生成洽高、熱穩(wěn)定性 好，是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元，為很多藥物的重要組成部分。嗽嗦化合物與傳統(tǒng)的 有機(jī)藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。嗽嗦類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、 毒性低、無成癒性等特點，因而受到科研界的廣泛關(guān)注。但是，該類藥物大多水溶性較差，限 制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。
[0004] C,1醬體皂巧，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的醬體皂巧類成分，其巧 元是由21個C原子構(gòu)成的獨特醬體皂巧結(jié)構(gòu)，因此稱其為C21醬體皂巧。具有〇21醬體皂巧 母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分 在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0005] 化挫是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含化挫環(huán)的安替化咐 被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛、消炎及退熱作用W來，該類化合物因其具有高效、低毒，W及其環(huán)上取代 基的多方位變換的性質(zhì)，而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。例如二氨化挫，是極為重要的含氮 的五元雜環(huán)化合物，它具有很多優(yōu)異的生物活性，比如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié) 核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu)性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的 活性化合物先導(dǎo)。除此之外，由于二氨化挫多是手性的，可W導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象 具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛質(zhì)。
[0006] 基于上述化合物的各自的特點，如果能夠?qū)⒕哂袃?yōu)秀生物活性的嘲噪骨架W及嗽 嗦基團(tuán)引入到二氨化挫衍生物中，同時結(jié)合具有很好活性的C,1醬體皂巧巧元骨架，從而得 到一類新的化合物，并應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域，是值得人們研究的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：本發(fā)明合成了一系列的含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21醬體皂巧巧元 衍生物，并提供了該類化合物的制備方法W及其在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。
[000引技術(shù)方案；本發(fā)明W具有C21醬體皂巧母核的化合物為起始化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾研究，得到了一類含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21醬體皂巧巧元衍生物，并通過藥理研 究，結(jié)果表明此類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。
[0009] 本發(fā)明公開了一系列的含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21醬體皂巧巧元衍生物，該 類化合物具有w下通式：
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C21留體皂苷苷元衍生物，其特征在于具有以下通 式：
其中，札為H或CH 3;R 2為H或CH 3;R 3為H或F ;R 4為H或CH 3。
2. -種含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C 21留體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于 包括以下步驟： 將對肼基苯甲酸與無水甲醇、氯化亞砜混合，反應(yīng)得到對肼基苯甲酸甲酯； 將結(jié)構(gòu)式如式I所示的C21甾體皂苷與稀鹽酸、無水乙醇反應(yīng)，得到如式II所示的C21 甾體皂苷苷元；將如式II所示的C21留體皂苷苷元與重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 絡(luò)合物反應(yīng)，得到如式ΠΙ所示的晶體狀中間物；
將如式III所示的中間物與KOH水溶液、不同取代基的吲哚-3-甲醛、乙醇反應(yīng)，得到 如式IV所示的中間物；將如式IV所示的化合物與無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸反 應(yīng)，得到如式V所示的中間物；將如式V所示的中間物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液 中，反應(yīng)得到如式VI所示的化合物；
將如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，滴加含有DCC/DMAP的二氯 甲烷混合溶液，反應(yīng)得到如式VII所示的中間物；將如式VII所示的中間物與二氯甲烷、三 溴化硼反應(yīng)，得到如式VIII所示的晶體狀目標(biāo)化合物，
式 IV到式 VIII 中，R1Sh或ch3;r2Sh或ch3;r 3Sh或F ;r4Sh或ch3。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行： 步驟1，在-5~5 °C下，向反應(yīng)器中加入無水甲醇、氯化亞砜、對肼基苯甲酸，攪拌 0. 5~Ih左右后，常溫繼續(xù)攪拌3~5h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將得到的固體洗滌，干燥，重結(jié) 晶，得到對肼基苯甲酸甲酯； 步驟2,在室溫攪拌下，向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)式如I所示的C21留體皂苷 TenacissosideA、稀鹽酸、無水乙醇，攪拌0. 5~I. 5h后，接著回流反應(yīng)7~9h，反應(yīng)結(jié)束 后，過濾，將所得固體洗滌，干燥，重結(jié)晶，得到部分還原化的晶體狀如式II所示的C 21甾體 皂苷苷元； 步驟3,在冰水浴攪拌作用下，向反應(yīng)器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 絡(luò)合物、如式Π 所示的C21甾體皂苷苷元，攪拌0. 2~Ih左右后，再回流反應(yīng)5~7h，反應(yīng) 結(jié)束后，過濾，將所得固體洗滌，干燥，重結(jié)晶，得到如式III所示的晶體狀中間物； 步驟4,在室溫攪拌下，向反應(yīng)器中加入如式III所示的中間物、KOH水溶液、不同取代 基的吲哚-3-甲醛、乙醇，攪拌反應(yīng)3~5h后，稀鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH為6~7,過濾，將所得 固體洗滌，干燥，得到如式IV所示的中間物； 步驟5,將如式IV所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸加入到反應(yīng)器 中，室溫攪拌反應(yīng)0. 5~I. 5h后，仍有部分固體不溶；接著回流反應(yīng)5~7h，反應(yīng)結(jié)束后， 過濾，將固體洗絳，干燥，重結(jié)晶，得到如式V所示的晶體狀中間物； 步驟6,將如式V所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應(yīng)5~ 7h，反應(yīng)結(jié)束后，稀鹽酸酸化調(diào)節(jié)pH值小于7,將溶液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體 洗滌，真空干燥，重結(jié)晶，得到如式VI所示的晶體狀化合物； 步驟7,把如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混勻溶解，在-5~ 5°C左右攪拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反應(yīng)0. 5~Ih左右后，在30~ 40°C攪拌下接著反應(yīng)6~10h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體 洗滌，干燥，重結(jié)晶，得到如式VII所示的晶體狀中間物； 步驟8,在-25~-15°C攪拌下，向反應(yīng)器中加入如式VII所示的中間物、二氯甲烷，并 逐步滴加三溴化硼，繼續(xù)攪拌反應(yīng)〇. 5~I. 5h左右后，室溫繼續(xù)反應(yīng)10~14h，反應(yīng)結(jié)束 后，過濾，將所得固體洗滌，真空干燥，重結(jié)晶，得到如式VIII所示的晶體狀目標(biāo)化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的步驟1~步驟7中采用TLC跟蹤反 應(yīng)，展開劑VAeQEt:V PE= 1:2 ;所述的步驟8中采用TLC跟蹤反應(yīng)，展開劑VAeQEt:V正戰(zhàn)=1:2。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述各步驟中洗滌的方法為：依次用稀 鹽酸、蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的重結(jié)晶的溶劑為無水乙醇。
7. -種如下式所示的C 21留體皂苷苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于將其應(yīng)用于制備抗 腫瘤藥物中，
其中，札為H或CH 3;R 2為H或CH 3;R 3為H或F ;R 4為H或CH 3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元衍生物，及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明以具有C21甾體皂苷母核的化合物為起始化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究，得到了如下式所示的化合物。并通過藥理研究，結(jié)果表明此類化合物對人乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用。其中，R1為H或CH3；R2為H或CH3；R3為H或F；R4為H或CH3。
【IPC分類】C07J71-00, A61P35-00, A61K31-58
【公開號】CN104829683
【申請?zhí)枴緾N201510218452
【發(fā)明人】金顯友, 楊永安, 鐘慧, 魏元剛
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月30日