選擇的具有pde4抑制活性的大環(huán)內(nèi)酯的制作方法
【專利說明】選擇的具有PDE4抑制活性的大環(huán)內(nèi)酯
[0001] 本發(fā)明涉及一種新穎的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、所述化合物作為藥物（特別是用于治 療或預(yù)防炎性和過敏性疾?。┑挠猛尽龌衔锏乃幱媒M合物以及其制備方法。本 發(fā)明特別涉及具有主要通過抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介導(dǎo)的抗炎活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物， 這樣的活性使得其用于治療和/或預(yù)防炎性和過敏性疾病，諸如慢性阻塞性肺病（COPD)、 哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或炎性腸病或增生性疾病（諸如癌癥）。
[0002] 環(huán)腺苷酸（cAMP)是細胞中的關(guān)鍵的第二信使。已知增加的環(huán)AMP水平可在各 種類型的炎性和免疫細胞中抑制促炎性應(yīng)答，包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性 粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肺上皮細胞。cAMP的細胞內(nèi)濃度通過腺苷酸環(huán)化 酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE)進行調(diào)節(jié)。PDE是通過將環(huán)核苷酸cAMP和cGMP水解成 AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP特異性酶TOE4在炎性和免疫細胞中普遍存在。 已經(jīng)顯示炎性過程涉及F 1DEM參見例如利普沃斯（Lipworth B. J.)，《柳葉刀》（Lancet) (2005) 365,第167頁；豪斯萊伊（Houslay M.D.)等?《今日藥物發(fā)現(xiàn)》（Drug Discovery Today) (2005) 10 (22)，第1503頁；哈爾平（Halpin D. M. G.)《國際慢性阻塞性肺病雜 志》（Int. J. C0PD) (2008) 3 (4)，第543頁，或桑茨（Sanz M. J.)等人?《藥理學(xué)和治療學(xué)》 (Pharmacology&Therapeutics) (2005) 106,第 269 頁）。因此，PDE4 的抑制劑可用于治療和 /或預(yù)防炎性和過敏性疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應(yīng)性皮炎、蕁麻瘆、過敏性 鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、銀肩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、膿毒性休克、潰瘍 性結(jié)腸炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征和多發(fā)性硬化癥。PDE4抑制劑還用于治療增生性 疾病，諸如人類癌癥（參見例如《癌癥研宄》（Cancer Research)，2007,67,第5248頁）。
[0003]文獻中披露了眾多TOE4抑制劑（參見例如奧丁戈（J. 0.0 dingo)，《治療術(shù)專利 專家評論》（Expert. Opin. Ther. Patents)，2005,15 (7)，773 ;亨德里克斯（M. Hendrix)， 卡盧斯（C. Kallus)，《藥物化學(xué)的方法和原則》（Methods and Principles in Medicinal 〇16111181^5〇(2004)，第22卷（《藥物發(fā)現(xiàn)的化學(xué)基因組學(xué)》（〇161]1〇8611〇111；[08；[110；10^ Discovery)，243-288(威利-VCH出版社（Wiley-VCH)))。許多已知的TOE4抑制劑顯示出 劑量限制性副作用，諸如嘔吐和頭痛。
[0004] 具有稠合到大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的11，12-位上的五元內(nèi)酯環(huán)的紅霉素衍生物已披露 在例如 WO 02/16380、WO 03/004509, WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915 和 TO 2005067919 中。文獻 TO 02/16380、TO 03/072588、TO 03/024986 和US 2004/0038915專門描述了在紅霉素骨架的3位上具有羰基的所謂的酮內(nèi)酯。WO 03/042228, WO 03/004509 和 WO 2005/067919 披露了具有稠合至 11，12-位的 11，12 內(nèi)酯 環(huán)并且在紅霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。
[0005] 在紅霉素骨架的2,3位上具有雙鍵的紅霉素衍生物（所謂的脫水大環(huán)內(nèi)酯 (anhydrolide))已經(jīng)披露在例如WO 97/42205和US 6720308中。在紅霉素骨架上的3位 中具有羥基的化合物被發(fā)現(xiàn)為以上提及的各種化合物的合成中的中間體，并且還被披露在 例如WO 2004/013153中。3-?；?衍生物的形成被描述在例如《醫(yī)藥化學(xué)雜志》（J. Med. Chem) 2003,46, 2706 中。
[0006] 藥物的口服給予通常被認為是最方便的并且是用于藥物給予的最普及的方式。因 此，藥物的口服生物利用率是一個非常重要的藥物藥理學(xué)參數(shù)。大環(huán)內(nèi)脂的口服生物利用 率強烈不同并且經(jīng)常相當(dāng)差。
[0007] 在藥物開發(fā)中以及還針對銷售藥物經(jīng)常遇到的問題是心血管副作用。在許多情況 下，這些作用是由于化合物誘導(dǎo)的心電圖（ECG)中QT間隔的延長，其與潛在的致死性心律 失常或"尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速"相關(guān)聯(lián)。若干抗感染劑（像大環(huán)內(nèi)脂、酮內(nèi)酯和氟喹諾 酮）已經(jīng)與QT延伸相關(guān)聯(lián)。
[0008] 該QT間隔是涉及若干膜離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的心室去極化和復(fù)極化的持續(xù)時間 的一個度量。在許多情況下，涉及人Ether-a-go-go相關(guān)基因（hERG)鉀通道的延遲整流K + 電流抑制（IKr)已經(jīng)關(guān)聯(lián)至藥物誘導(dǎo)的QT延長。因此，使用hERG通道的抑制來預(yù)測化合 物誘導(dǎo)的QT延長的風(fēng)險。
[0009] 在以上引用的參考文獻中所描述的大多數(shù)分子具有實質(zhì)性抗感染活性。然而，如 果紅霉素衍生物預(yù)計用于不是由于病原菌引起的疾病的慢性治療，則需要具有無抗感染活 性的化合物，以便避免耐抗生素菌的發(fā)展。已經(jīng)報告德糖胺部分的修飾可以導(dǎo)致抗菌活性 的喪失。紅霉素衍生物的德糖胺糖部分的各種修飾已經(jīng)描述在如通過下面出版物例示的 文獻中：W0 2007/129646、WO 2004/013153和《生物有機化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)》（Bioorg. Med. Chem.)2007,15,3266。
[0010] WO 2009/106419披露了具有一個稠合到紅霉素骨架的五元內(nèi)酯環(huán)的、并且被特異 的側(cè)鏈所取代的大環(huán)內(nèi)脂，大環(huán)內(nèi)脂化合物（不具有顯著的抗菌活性）抑制磷酸二酯酶并 且特別地，選擇性抑制TOE4。這些大環(huán)內(nèi)酯有用于治療和/或預(yù)防炎性和過敏性疾病以及 增生性疾?。ㄖT如癌癥）。根據(jù)WO 2009/106419所述的優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)脂具有以下化學(xué)式：
[0011]
【主權(quán)項】
1. 具有化學(xué)式（I)的大環(huán)內(nèi)酯化合物：
其中 *表示處于（R)或（S)構(gòu)型的立構(gòu)中心， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的大環(huán)內(nèi)酯，該大環(huán)內(nèi)酯具有化學(xué)式（I-A):
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的游離形式的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
4. 藥用組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)酯化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的惰性載體。
5. 口服給藥的劑型，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)酯化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯并任選藥學(xué)上可接受的惰性載體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)脂化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者根 據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物或者根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其用于在醫(yī)學(xué)療法中使用，特別是 用于預(yù)防和/或治療受試者的障礙和/或疾病，該受試者選自動物，優(yōu)選地是人，其中所述 預(yù)防和/或治療是基于該受試者的磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)脂化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者根 據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物或者根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其用于治療受試者的炎性、過敏性 或自身免疫性疾病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)脂化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者 根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物或者根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其用于在治療以下各項中使用： 慢性阻塞性肺?。–OPD)、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、帕 金森氏病、亨廷頓氏病、間質(zhì)性膀胱炎、哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應(yīng)性皮炎、蕁麻瘆、 過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病例如克羅恩病、成人呼吸 窘迫綜合征、強直性脊柱炎、葡萄膜炎或多發(fā)性硬化癥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的大環(huán)內(nèi)脂化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者 根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物或者根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)或牛皮癬。
10. 用于治療受試者的炎性、過敏性或自身免疫性疾病的方法，該受試者選自動物并且 優(yōu)選地是對此類治療有需要的人，其中向所述受試者給予一個量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中 任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽酯，該量在治療所述炎性、過敏性或自身免疫性疾 病中是有效的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中向所述受試者口服給予根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一 項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽酯。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于制備治療 能通過抑制人磷酸二酯酶4改善的障礙或疾病特別是用于治療炎性、過敏性或自身免疫性 疾病的藥劑的用途。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中該藥劑是用于口服給藥的藥劑。
【專利摘要】本申請涉及具有化學(xué)式(I)的大環(huán)內(nèi)酯化合物，其中＊表示一種處于(R)或(S)構(gòu)型的立構(gòu)中心，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及它們作為PDE4抑制劑的用途。
【IPC分類】C07H17-08, A61P11-06, A61K31-7048
【公開號】CN104837855
【申請?zhí)枴緾N201380064602
【發(fā)明人】J·L·克倫貝熱, J·德雷耶
【申請人】巴斯利爾藥物股份公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2013年12月27日
【公告號】CA2889251A1, WO2014102315A1