一種高純度3-甲胺基-1,2-丙二醇的綠色合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高純度3-甲胺基-1，2-丙二醇的綠色合成方法，屬于化學合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]碘普羅胺是由法國Guerbet藥廠研制的非離子造影劑，在國外經(jīng)歷了 9000萬人次的臨床應用，證明其具有良好的安全性與顯像效果，作為水溶性造影劑，其水溶性大，黏度低，耐受性好，靜脈注射毒性低，是一種較理想的CT增強掃描造影劑。與碘海醇相比，碘普羅胺與碘海醇兩者均系低滲、非離子型造影劑，其碘含量和滲透壓基本相同，只是碘普羅胺要比碘海醇價格高，成像效果好一些。碘普羅胺在國內(nèi)造影劑市場份額居第2位，數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2012年國內(nèi)16城市樣本醫(yī)院碘普羅胺注射液用藥金額近3億元，同比2011年增長26.55%，處于平穩(wěn)增長態(tài)勢，用藥金額比5年前增長近一倍。
[0003]在合成過程中，3-甲胺基-1，2-丙二醇在縮合工序與3-(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?_ 2，4，6-三碘苯甲酰氯反應生成碘普羅胺。在此反應中，如果3-甲胺基-1，2-丙二醇雜質(zhì)含量偏高或雜質(zhì)成分較多，會與中間體3-(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?_ 2，4，6_三碘苯甲酰氯發(fā)生多種副反應生成多種不同結(jié)構(gòu)或未知結(jié)構(gòu)的復雜產(chǎn)物，注入體內(nèi)都有可能產(chǎn)生過敏反應，癥狀嚴重程度不一，重癥可致命，嚴重不良反應/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害。碘普羅胺質(zhì)量指標中，其中一項指標“有關(guān)物質(zhì)，< 3.0%”，業(yè)內(nèi)人士明確指出:如果3-甲胺基-1，2-丙二醇雜質(zhì)含量偏高或雜質(zhì)成分較多，該檢測指標可能會大大超標導致整批碘普羅胺產(chǎn)品報廢。
[0004]關(guān)于3-甲胺基-1，2-丙二醇的生產(chǎn)，目前國內(nèi)現(xiàn)有的能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)方法有:(I)以環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)過水解制備氯代甘油，與一甲胺水溶液反應；(2 )以甘油為起始原料，經(jīng)過氯化得到氯代甘油，與一甲胺水溶液反應。這兩種方法存在以下缺陷:由于胺化液后處理過程中有大量一甲胺鹽酸鹽存在，后期物料粘稠難以蒸餾，需要用低碳醇類溶解過濾除鹽再進行精制，操作繁瑣，鹽分帶走部分產(chǎn)品，成品精餾時因為有少量鹽分存在導致局部傳熱傳質(zhì)不均勻，直接影響產(chǎn)品收率以及精餾殘留釜殘的量。
[0005]中國專利(申請?zhí)?201410554753.7)公開了類似產(chǎn)品3-二甲胺基-1，2-丙二醇的制備方法，該方法實施如下:將二甲胺水溶液投入到反應器中，在25°C以下滴加3-氯-1,2-丙二醇的甲醇溶液，當3-氯-1,2-丙二醇的滴加量占其總投料量的20-30%時，開始同時滴加剩余的3-氯-1，2-丙二醇甲醇溶液和甲醇鈉的甲醇溶液，滴加結(jié)束后，攪拌l_3h，再升溫至30-40°C，保溫反應2-4h，然后再升溫至回流，保持1_3小時，結(jié)束反應；冷卻體系至室溫，過濾，濾餅用甲醇漂洗，合并濾液，減壓蒸盡甲醇，加入甲苯，全回流脫水至內(nèi)溫在110°C以上，冷卻至室溫，過濾，減壓蒸盡甲苯，最后精餾得到所述的3-二甲胺基-1，2-丙二醇。該方法反應時間長，純度低，收率低，操作繁瑣，且引入低毒性的甲苯，增加反應的危險性。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)中還采用氯代甘油直接與一甲胺反應制備3-甲胺基-1，2_丙二醇，這種方法主要有如下不足:(I)操作周期長:使用40% —甲胺水溶液進行反應，反應完畢，后處理需要閃蒸脫胺脫水、加堿、二次脫水、蒸餾等操作，每個工序操作時間6-18小時不等；(2)耗能大:生產(chǎn)一噸成品需要蒸發(fā)約3200kg水分，胺化完畢后續(xù)處理操作過程中釜式反應器攪拌電機一直開動，耗能很大；(3)產(chǎn)品純度低、雜質(zhì)含量高:成品蒸餾過程依次要蒸出低沸物、水分、前餾分等，蒸餾時間過長會引起產(chǎn)品尤其是蒸餾后期產(chǎn)品純度低、外觀帶顏色、雜質(zhì)含量高等質(zhì)量問題。
[0007]國內(nèi)外現(xiàn)有的由氯代甘油制備縮水甘油主要方法有:
中國專利(申請?zhí)?201210548907.2)提供了一種縮水甘油的合成方法:取200g3-氯-1，2-丙二醇、500g 二氯甲烷、80g40%氫氧化鈉溶液和7g四丁基氯化銨，加入三口瓶中，連接冷凝管，油浴加熱，料溫升至80°C后，常溫下保溫反應2h后降溫至50°C，加入無水氯化鈣，并使其用量為3-氯-1，2-丙二醇和二氯甲烷總質(zhì)量的2-12%，料溫升至80°C，保溫反應lh，離心脫鹽后減壓蒸餾(約1400Pa)，收集50±2°C的餾分即得縮水甘油。該方法的不足為:I)所用堿性化合物為氫氧化鈉溶液，會把水引入反應體系，反應同時伴有水的不斷生成，使氫氧化鈉濃度降低；2)并且低溫下縮水甘油也存在水解；3)另外該反應會產(chǎn)生大量廢液，處理成本高。
[0008]江南大學碩士研宄生論文“甘油法合成縮水甘油的研宄”(作者褚昭寧，2009年)提供了一種縮水甘油的合成方法:確定了 D201為反應最終選用樹脂，選用二氯甲烷為反應所需溶劑，反應溫度0°C，時間2h，二氯甲烷用量75ml，樹脂用量25g，3-氯-1，2-丙二醇用量為10g，該反應縮水甘油收率86%。該方法存在的不足為:收率相對較低，且使用D201樹脂脫除HCl，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)有難度，且不經(jīng)濟。
[0009]中國專利(申請?zhí)?200480044254.8)提供了一種縮水甘油的合成方法:在1.2升二氯甲烷中加入200克(R)-3-氯-1,2-丙二醇(光學純度99.5%ee)和419克磷酸三鉀，得到的溶液在攪拌下回流3小時，將所得溶液冷卻至室溫并進行過濾，二氯甲烷在減壓的情況下脫水；將得到的剩余物分餾(66°C /19mmHg)產(chǎn)生122克目標混合物，產(chǎn)率91.0%，化學純度99.0%。該法反應操作易控，但是操作時間長，且使用二氯甲烷為溶劑，溶劑用量大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高純度3-甲胺基-1，2-丙二醇的綠色合成方法，以氯代甘油為起始原料，先與溶于甲醇溶液的甲醇鈉低溫反應生成縮水甘油，再與一甲胺在一定壓力下進行加成反應制得3-甲胺基-1，2-丙二醇。
[0011]本發(fā)明實現(xiàn)以下發(fā)明目的:
(1)提尚成品的純度；
(2)改善產(chǎn)品的改觀；
(3)減少成品的雜質(zhì)含量和水分含量；
(4)提尚成品的收率；
(5)縮短生產(chǎn)周期；
(6)安全、對環(huán)境無污染；
(7)節(jié)能降耗； (8)減少3-甲胺基-1，2-丙二醇在蒸餾過程中發(fā)生聚合、醚化、交聯(lián)等副反應。
[0012]本發(fā)明為解決以上技術(shù)問題，采用的技術(shù)方案如下:
一種高純度3-甲胺基-1，2-丙二醇的綠色合成方法，所述方法包括縮水甘油制備和3-甲胺基-1，2-丙二醇合成；所述的縮水甘油制備，包括加入氯代甘油、加入甲醇鈉甲醇溶液、反應、蒸飽。
[0013]所述的加入氯代甘油，用泵將氯代甘油打入靜態(tài)混合器，調(diào)節(jié)泵流量77L/h，出口壓力 0.25-0.36Mpa。
[0014]所述的加入甲醇鈉甲醇溶液，用泵將甲醇鈉甲醇溶液打入靜態(tài)混合器，調(diào)節(jié)泵流量150-182.lL/h，出口壓力0.25-0.36 Mpa ;所述的甲醇鈉的質(zhì)量百分含量為29_31%。
[0015]所述的反應，氯代甘油與甲醇鈉摩爾比是1:1.02-1:1.1 ;反應溫度為0-40°C，反應時間為40-60min。
[0016]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括加料，所述的加料，當釜內(nèi)真空度達0.02-0.03MPa時，將縮水甘油及液態(tài)一甲胺按1:6_12的摩爾比加入反應釜中。
[0017]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括胺化反應，所述的胺化反應，將釜溫升至500C ±5°C，壓力控制在3.2-4.6Mpa，反應40-100分鐘。
[0018]所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇合成，包括蒸餾，所述的蒸餾包括前餾分的蒸餾和目的產(chǎn)物的蒸餾。
[0019]所述的目的產(chǎn)物的蒸餾，控制真空度為0.0990?0.0998Mpa，氣相溫度為98.1-101.(TC，收集冷凝液即為3-甲胺基-1，2-丙二醇。
[0020]所述的前餾分的蒸餾，分為兩個階段，第一階段為:加熱釜內(nèi)物料，控制釜內(nèi)真空度為0.06?0.07MPa，收集冷凝液為前餾分；第二階段為:當冷凝液流量減少且呈滴狀流出時，調(diào)節(jié)真空度為0.0990?0.0998MPa，氣相溫度98.0°C以前的冷凝液為前餾分。
[0021]所述的3-甲胺基-1,2-丙二醇，產(chǎn)品純度99.87-99.96%，收率98.52-98.99%，雜質(zhì)含量為0.04-0.13%，水分含量為0.35-0.48%，外觀為無色透明粘稠液體。
[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:
(I)本發(fā)明制備的產(chǎn)品純度和收率均提高:本發(fā)明使用縮水甘油與一甲胺一步合成的3-甲胺基-1，2-丙二醇，產(chǎn)品純度為99.87-99.96%，以3-甲胺基_1，2-丙二醇計，收率98.52-98.99%，以氯代甘油計收率為91.5%以上。
[0023](2)本發(fā)明縮水甘油制備過程中，收率和純度均提高:縮水甘油收率為92.61-93.76%，縮