一鍋法制備尼達尼布的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域，具體涉及尼達尼布的合成方法。
【背景技術】
[0002] IPF是一種病因不明，以肺部的進行性纖維化損害為特征的慢性進展性疾病，是最 為常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。目前尚無預防方法或除肺移植外國際公認的有確切療效的治 療方法。2014年5月份在全球性學術大會美國胸科學會（ATS)年會上公布，并在《新英格 蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表已有的兩項全球性III期臨床試驗針對尼達尼布治療IPF的療效和安 全性評估。尼達尼布正在接受FDA和歐洲藥品管理局（EMA)的注冊審核。尼達尼布是延緩 IPF疾病進展的首個IPF靶向治療藥物。
[0003] CN200880119069. 9文獻介紹了一種尼達尼布的合成方法，其合成路線如下：
【主權項】
1. 一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于：以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸 甲酯及N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺為起始原料，在無機堿 的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯與苯甲酸甲酯發(fā)生a-氫的取代反應，再與N-(4-氨基苯 基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺進行對接。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于：向N，N-二甲 基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸鉀，室溫攪拌，向反應液中加 入N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺，室溫攪拌，把反應液傾倒入 水中，攪拌，過濾，重結晶，干燥得到。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法的用途，其特征在于：向N， N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲醋、苯甲酸甲酯以及碳酸鉀，室溫攪拌，向反應 液中加入N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺，室溫攪拌，把反應液 傾倒入水中，攪拌，過濾，重結晶，干燥得到的晶體化合物懸浮在乙醇中，加熱，加入乙磺酸 水溶液，所得的溶液冷卻，再加入叔丁基乙醚，數(shù)分鐘后結晶析出，為達到完全的沉淀，混合 物在室溫下再攪拌，冷卻，抽吸過濾，以叔丁基乙醚洗滌，真空下干燥，得到乙磺酸鹽。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于：將結晶本身 或乙磺酸鹽或劑型制成藥品，將結晶與適當?shù)妮o料添加劑混合，制成制劑。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于： 一種尼達尼布的凍干粉 尼達尼布25-100毫克 乳糖 25-100毫克 注射用水加至25-100毫升 制備： 活性物質(zhì)及乳糖溶于水中。充滿后予以凍干。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于： 一種尼達尼布的片劑：
混合，造粒，壓片。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于： 一種尼達尼布的膠囊 組成：
混合，粉末混合物填入3號硬質(zhì)明膠膠囊中。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于：尼達尼布制 備酪氨酸激酶抑制劑。
9. 根據(jù)權利要求1所述的一鍋法制備尼達尼布的合成方法，其特征在于：尼達尼布制 備防治神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、額頂癡呆、皮質(zhì)基底變性和皮克病、中 風、顱和脊柱損傷和外周神經(jīng)病、肥胖病、原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化心血管病、多囊卵巢 綜合征、免疫機能缺陷、癌、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺為起始原料，在無機堿的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯與苯甲酸甲酯發(fā)生α-氫的取代反應，再與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺進行對接，一鍋法制備得到尼達尼布，此制備方法簡便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P11-00, A61P37-02, A61P25-28, C07D209-34, A61K31-496, A61P35-00, A61P15-00, A61P3-04, A61P25-22, A61P9-12, A61P9-10, A61P25-16
【公開號】CN104844499
【申請?zhí)枴緾N201510300818
【發(fā)明人】程剛
【申請人】北京康立生醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年6月5日