一種具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇類化合物的制備方法，更具體的，本發(fā)明涉 及用酶制備具有光學(xué)活性的1，2, 3, 4-四氫喹啉-4-醇類化合物以及具有光學(xué)活性的手性 2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含有活性官能團(tuán)的手性芐醇是合成許多結(jié)構(gòu)多樣化的化學(xué)品、藥物以及農(nóng)藥的 重要結(jié)構(gòu)單元，因?yàn)榇祟惢衔锿ㄟ^羥基的一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化可以衍生為很多的藥物中間 體。尤其是，四氫喹啉-4-醇和2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇作為重要的分 子骨架，廣泛存在于很多的藥物活性分子中，在藥物化學(xué)中起著舉足輕重的作用。例如， 1，2, 3, 4-四氫喹啉-4-醇類化合物是合成磷酸二酯酶抑制劑（PED4) 1、糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑 3和大麻素受體2激動(dòng)劑4的關(guān)鍵中間體。2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的 衍生物作為苯并氮雜環(huán)庚三烯衍生物的一種，是一種可口服的非肽加壓素V2受體拮抗劑， 并被用作利尿劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一般地，從藥物的藥理活性和副作用等方面考慮，具有 光學(xué)活性的藥物分子比其消旋體的臨床效果要好。因此，尋找合成具有光學(xué)活性的四氫喹 啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它們的衍生物的有效方法是十分 必要的。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于手性四氫喹啉-4-醇、2, 3, 4,5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇 類化合物的合成的報(bào)道很少。其中，手性的四氫喹啉-4-醇及其衍生物可以通過2, 3,-二 氫喹啉酮的手性惡唑硼烷還原或者以金屬釕和手性二胺配體的絡(luò)合物作為催化劑，在氫供 體存在的條件下，通過不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化得到。然而利用金屬試劑銥和硼烷氣體制備手性化 合物往往反應(yīng)條件比較苛刻，并且金屬試劑價(jià)格昂貴，所以生產(chǎn)難度和成本較高。此外，也 有用真菌將N-取代的四氫喹啉轉(zhuǎn)化為四氫喹啉-4-醇的方法， 但是該方法的產(chǎn)率很低。因此，亟需一種在溫和條件下方便制備光學(xué)純度高的1，2, 3, 4-四 氫喹啉-4-醇、2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它們的衍生物的方法。
[0004] 在本發(fā)明中，多環(huán)芐醇類化合物是指多環(huán)芐醇及其衍生物，四氫喹啉醇類化合物 是指四氫喹啉醇及其衍生物，2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇類化合物是指 2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇及其衍生物。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇類化合物的制備方法，包括： 1、在有機(jī)溶劑中加入如化學(xué)式[C-1]所示的化合物或其鹽、酶以及?；w，在0 °C-100 °C的反應(yīng)溫度下攪拌； 其中*代表手性碳原..
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如化學(xué)式[C-2]所示的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，
其中環(huán)A是可以被取代的苯環(huán)； X是-ch2-或-ch2ch2-; 札是!1或鹵素（Cl、Br或I); R2，每一次出現(xiàn)相同或不同；是 ^DACLBrlCHOjarOyNOayCbOMrSPar%，P(=0) (Ar%，SbOMr1，SbOLAr1，CRbCRlr1，CN，N02,SUR%，B^Ar%，B^R%，OSO#1， 〇H，具有1至40個(gè)C原子的直鏈烷基、直鏈烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40個(gè)C原 子的支化或環(huán)狀烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它們可以被一個(gè)以上基團(tuán)R1取代，其中一個(gè)以 上非相鄰的CH2基團(tuán)可以被RiCXR1，C=C，Si(R%，Ge(R%，SnO?%，C=0,C=S，C=Se，C=NRS P(=0) (R1)，SO,S02,NR1，0,S或CONR1替代，并且其中一個(gè)以上H原子可以被D，F(xiàn)，Cl，Br，I， CN或N02替代；或者是具有5至60個(gè)芳環(huán)原子的芳香或雜芳環(huán)系，其可以被一個(gè)以上非芳 基R2取代，兩個(gè)以上相鄰的所述非芳基R2還可以彼此形成單或多環(huán)的脂肪環(huán)系； Ar1，每一次出現(xiàn)相同或不同，是具有5至30個(gè)芳環(huán)原子的芳香或雜芳環(huán)系，其可以被 一個(gè)以上非芳基R2取代；這里，結(jié)合至相同的氮或磷原子的兩個(gè)基團(tuán)Ar1還可以通過單鍵或 通過選自B(R〇，C?%，Si(R%，C=0,C=NRSCX?%，0,S，S=0,S02,N(R〇，P?1)和P(=0) R1的橋連彼此連接； R1，每一次出現(xiàn)相同或不同，是H或具有1至20個(gè)C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個(gè)以上H原子可以被D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN或N02替代；這里兩個(gè)以上相鄰的取代 基R1還可以彼此形成單或多環(huán)的脂肪或芳香環(huán)系。
2. 如權(quán)利要求1所述的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，其特征在于， R2，每一次出現(xiàn)相同或不同；是具有1至40個(gè)C原子的直鏈烷基、直鏈烷氧基或硫代烷 氧基，或者具有3至40個(gè)C原子的支化或環(huán)狀烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它們可以被一個(gè) 以上基團(tuán)R1取代，其中一個(gè)以上非相鄰的CH2基團(tuán)可以被C=0或S0 2替代，并且其中一個(gè)以 上H原子可以被D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN或N02替代；或者是具有5至60個(gè)芳環(huán)原子的芳香或雜 芳環(huán)系，其可以被一個(gè)以上非芳基R2取代，兩個(gè)以上相鄰的所述非芳基1?2還可以彼此形成 單或多環(huán)的脂肪環(huán)系； R1，每一次出現(xiàn)相同或不同，是H或具有1至20個(gè)C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個(gè)以上H原子可以被D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN或N02替代。
3. 如權(quán)利要求2所述的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，其特征在于， R2，每一次出現(xiàn)相同或不同；是具有1至10個(gè)C原子的直鏈烷基或直鏈烷氧基，或者具 有3至15個(gè)C原子的支化或環(huán)狀烷基或烷氧基，它們可以被一個(gè)以上基團(tuán)R1取代，其中一 個(gè)以上非相鄰的CH2基團(tuán)可以被C=0或S02替代； R1，每一次出現(xiàn)相同或不同，是H或具有1至20個(gè)C原子的脂肪、芳香和/或雜芳烴基， 另外其中一個(gè)以上H原子可以被D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN或N02替代。
4. 如權(quán)利要求3所述的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，其特征在于， R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、節(jié)氧羰基（Cbz)、乙?；ˋc)、苯甲?；˙z)、芐基 (Bn)、_302(：6115或 2-呋喃羰基。
5. 如權(quán)利要求4所述的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，其特征在于， 環(huán)A是苯環(huán)； 當(dāng)X是-CH2-，&是11時(shí)，R2是叔丁氧羰基（Boc)、苯氧羰基、芐氧羰基（Cbz)、乙?；?(Ac)、苯甲?；˙z)、芐基（Bn)、-S02C6H^ 2-呋喃羰基；當(dāng)X是-CH2-，札是C1或Br時(shí)， 馬是叔丁氧羰基（Boc); 當(dāng)X是-CH2CH2-，札是H時(shí)，R2是芐氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)或2-呋喃羰基。
6. 如上述任一權(quán)利要求所述的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，其特征在于所述的具 有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽的光學(xué)純度多90%ee。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如化學(xué)式[C-2]所示的具有光學(xué)活性的多環(huán)芐醇或其鹽，。
【IPC分類】C12P17-10, C12P41-00, C07D405-06, C12P17-12, C12P17-16, C07D223-16, C07D215-233
【公開號(hào)】CN104844508
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510174269
【發(fā)明人】陳永正, 崔寶東, 韓文勇, 周曉建, 鄭代軍, 卓俊睿
【申請(qǐng)人】遵義醫(yī)學(xué)院
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月14日