4與二氯亞砜的摩爾比 為1 :1~5,二氯亞砜與二氯甲烷的質(zhì)量比為1 :70~90 ; (iii) 稱取取代苯胺，用丙酮溶解，加入無水碳酸鉀和碘化鉀，并將步驟ii中制備的 中間體化合物15加入其中，室溫攪拌8小時，TLC反應完畢時，停止反應，減壓蒸除丙酮， 固體用水和乙酸乙酯溶解，分去水相，有機相用飽和氯化鈉洗滌，干燥，過濾，取濾液，減壓 蒸除濾液中的有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化得目標化合物16 ;所述洗脫體系為石油 醚：乙酸乙酯=10 :1，所述取代苯胺、中間體化合物15、無水碳酸鉀與碘化鉀的摩爾比1 : 0. 8~2 :0. 8~5 :0. 1~1，所述丙酮、水與乙酸乙醋的質(zhì)量比為1 :4~6 :4~6 ; (iv) 稱取中間體化合物5,用二氧六環(huán)和絕對無水乙醇溶解，加入疊氮磷酸二苯酯，三 乙胺，回流反應7小時，TLC檢測無中間體化合物5時，停止反應，減壓蒸除有機溶劑，得深棕 色液體，用乙酸乙酯稀釋后分別用質(zhì)量濃度5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌， 干燥，過濾，取濾液，減壓蒸除濾液中的有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化得白色固體即為 中間體化合物9 ;所述洗脫體系為正己烷：乙酸乙酯=3 :1，所述中間體化合物5、疊氮磷酸 二苯酯與三乙胺的摩爾比為1 :1~3 :1~6,所述絕對無水乙醇與二氧六環(huán)的體積比為1 : 0? 8 ~3 ; (V)稱取中間體化合物9,用乙醇溶解，加入質(zhì)量濃度10%氫氧化鈉溶液溶解，回流反 應5小時，TLC檢測無中間體化合物9時，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸除乙醇，加入蒸餾水， 析出白色固體，過濾，所得白色固體即為中間體化合物10，所述中間體化合物9、乙醇，質(zhì)量 濃度為10%氫氧化鈉與蒸餾水的質(zhì)量比為1 :20~30 :10~30 :30~50 ; (vi) 稱取中間體化合物10,用二氯甲烷溶解，稱取芳基取代異硫氰酸酯，用二氯甲烷 溶解，冰浴下緩慢滴入中間體化合物10的二氯甲烷的溶液中，滴畢，室溫反應7小時，析出 白色固體，過濾，固體用二氯甲烷洗滌，干燥得白色固體即為目標化合物11，所述中間體化 合物10與芳基取代異硫氰酸酯的摩爾比為1 :〇. 8~2 ; (vii) 稱取取代苯甲酰氯，用四氫呋喃溶解置于恒壓滴液漏斗中；稱取中間體化合物 10,用四氫呋喃溶解，加入無水吡啶，冰浴下將恒壓滴液漏斗中液體緩慢滴入中間體化合物 10的四氫呋喃溶液中，滴畢，移去冰浴，室溫反應2小時，TLC檢測無中間體化合物10時，停 止反應，減壓蒸除有機溶劑，剩余物用乙酸乙酯溶解，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽 和氯化鈉洗滌，干燥，過濾，取濾液，減壓蒸除濾液中的有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化得 白色固體即為目標化合物12,所述洗脫體系為石油醚：乙酸乙酯=6 :1，所述取代苯甲酸、 二氯亞砜與中間體化合物10的摩爾比為1 :1~5 :0. 8~2,所述二氯亞砜、DMF、無水吡啶 與四氫呋喃的體積比為1 :〇? 3~0? 8 :1~2 :15~20 ; (viii) 稱取中間體化合物10,用DMF溶解，加入氫化鈉，攪拌至不再有氣體產(chǎn)生，稱取 取代芐溴，用DMF溶解，室溫下滴入中間體化合物10的DMF溶液中，室溫反應16小時，TLC 檢測無取代芐溴時，停止反應，將反應液傾入冰水中，析出白色固體，用乙酸乙酯萃取三次， 合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌，干燥，過濾，取濾液，減壓蒸除濾液中的有機溶劑， 硅膠柱層析分離純化得淡黃色固體，即為目標化合物13,所述洗脫體系為正己烷：乙酸乙 酯=3 :1，所述中間體化合物、氫化鈉與取代芐溴的摩爾比為1 :1~5 :0. 8~2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（i)中，所述中間體化合物 14為3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（ii)中，所述中間體化合 物15為5-氯甲基-3-(4-氟苯基）-1_甲基-1H-吡唑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（iii)中，所述取代苯胺為 溴苯胺、3-二氟甲基苯胺、4-氨基鄰苯二甲腈、3-氨基苯腈、4-氟苯胺、3-氯苯胺、4-氯 苯胺、4-氨基苯腈、4-溴苯胺、4-二氟甲基苯胺、4-氯-3-二氟甲基苯胺、3-溴-4-氟苯胺、 3-氯-2-氟苯胺、3-溴-2-甲基苯胺或3-氯-4-氟苯胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（iv)中，所述中間體化合 物9為（3-(4_氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）氨基甲酸乙酯； 所述步驟（v)中，中間體化合物10為（3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（vi)中，所述所述芳基取 代異硫氰酸酯為4-(異硫氰酸酯基）-2-(三氟甲基）苯腈，4-(異硫氰酸酯基）鄰苯二甲 腈、3-(異硫氰酸酯基）溴苯、1_(異硫氰酸酯基）-3-三氟甲基苯； 所述步驟（vii)中，所述取代苯甲酸為3-溴苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸； 所述步驟（viii)中，所述取代節(jié)溴為3-溴節(jié)溴。
10.權(quán)利要求1~3中任一項所述的二芳基吡唑類化合物在制備抗前列腺癌的藥物中 的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了二芳基吡唑類化合物及其制備方法與應用，結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：其中，R1為氫、鹵素或甲基；R2為氫、氰基、三氟甲基或鹵素；R3為氫、鹵素或腈基；X如上式為氨甲?；?、硫脲基、甲胺基或氨甲基。本發(fā)明的二芳基吡唑類化合物，尤其是11aM01，11aM02，11M04，13aM01,16aM01，16aM02，16aM10，16aM11，16aM12，16aM15對前列腺癌細胞LNCaP和PC-3均有較強的細胞生長抑制活性，11aM03，12aM01，12aM02，16aM05，16aM06，16aM07，16aM08，16aM13，16aM16對前列腺癌細胞LNCaP細胞有較強的選擇性，這些化合物都可以用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】C07D231-40, C07D231-12, A61P35-00, C07D231-38
【公開號】CN104844514
【申請?zhí)枴緾N201510264306
【發(fā)明人】趙桂森, 郭廣柱, 劉建珍, 王冠杰, 張道廣, 陸錦杰
【申請人】山東大學
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月21日