含五元芳雜環(huán)的氨基丙二醇類化合物、其制備方法及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含五元芳雜環(huán)的氨基丙二醇類化合物， 其制備方法，含有它們的藥物組合物，其藥物制劑，及其作為藥物，尤其作為免疫調(diào)節(jié)藥物 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，器官移植技術(shù)取得了令人矚目的發(fā)展，器官移植受體人群的數(shù)量不斷增 加。人體接受異源器官移植后，自身免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生排異反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及生命。因此患 者在器官移植手術(shù)后要終生服用免疫抑制藥物以保證安全。同時(shí)，自身免疫性疾病，如多發(fā) 硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、銀屑病等，是威脅人民生活健康和生活質(zhì) 量的重大疾病，需要依賴免疫抑制藥物進(jìn)行治療。因此，免疫抑制藥物的市場(chǎng)規(guī)模正在逐年 擴(kuò)大。
[0003] 傳統(tǒng)的免疫抑制劑共包括以下幾類：（1)鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，如環(huán)保菌素、他 克莫司；（2)糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、氫化可的松；（3)抗代謝劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯；
[4] 雷帕米星靶標(biāo)（TOR)抑制劑，如西羅莫司；(5)單克隆抗體。但是，這些藥物一般通過(guò)抑 制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)以減輕免疫排異反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致患者自身機(jī)體免疫力低下，誘發(fā) 細(xì)菌感染、癌癥、心臟病等疾病，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此，發(fā)現(xiàn)具有全新作用機(jī)制、對(duì)于機(jī) 體自身免疫系統(tǒng)影響較小的藥物，是免疫性疾病治療藥物研究的主要方向。
[0004]鞘氨醇-1-憐酸受體（Sphingosine-1-PhosphateReceptor，S1P受體）屬于G蛋 白偶聯(lián)受體家族，包括SIPi，S1P2,S1P3,S1P4和S1P5五種受體亞型，其共同的內(nèi)源性配體是 鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-l-Phosphate,S1P)。S1P是一種兩性離子形式的溶血磷脂， 與相應(yīng)S1P受體亞型結(jié)合后，可激活Rac、MAPK、PLC等多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮維持血 管內(nèi)皮屏障完整性、調(diào)節(jié)免疫、影響胚胎血管系統(tǒng)發(fā)育、調(diào)控心律等多項(xiàng)生理功能。1990年， 日本Yoshitomi制藥公司和京都大學(xué)Fujita等從冬蟲夏草棒囊孢菌的培養(yǎng)基中分離得到 化合物ISP-I，該化合物是S1P的結(jié)構(gòu)類似物，可激動(dòng)S1P受體，誘導(dǎo)外周循環(huán)系統(tǒng)中的淋巴 細(xì)胞發(fā)生"歸巢作用"，提高外周淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)和派爾斑等淋巴器中淋巴細(xì)胞的數(shù) 量，降低外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)。對(duì)ISP-I進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得 FTY720。研究表明，F(xiàn)TY720屬于前藥，在體內(nèi)被鞘氨醇激酶2(SphingosineKinase2)催 化，發(fā)生選擇性磷酸化作用，生成S構(gòu)型的FTY720-P，發(fā)揮SIP受體激動(dòng)活性。
[0005] 與環(huán)孢菌素A等傳統(tǒng)的免疫抑制劑相比，F(xiàn)TY720對(duì)外周循環(huán)中淋巴細(xì)胞無(wú)明顯抑 制或殺傷作用，具有對(duì)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)影響較小的優(yōu)點(diǎn)。藥理學(xué)研究表明：FTY720-P對(duì) SlPpS1P3,S1P4,S1P5受體都有激動(dòng)作用，其中，激動(dòng)SIPi受體可引起外周淋巴細(xì)胞的"歸巢 作用"，對(duì)于免疫性疾病產(chǎn)生治療效果。但是，F(xiàn)TY720-P對(duì)于S1P3,S1P4,S1P5受體的激動(dòng)作 用通過(guò)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)放大在體內(nèi)產(chǎn)生了復(fù)雜的生理生化反應(yīng)，尤其是對(duì)于S1P3受體的激動(dòng) 作用，在臨床研究過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)容易誘發(fā)心動(dòng)過(guò)緩、血壓降低等毒副作用。因此，發(fā)現(xiàn)選擇 性SIPi受體激動(dòng)劑，避免激動(dòng)SIP其他受體亞型導(dǎo)致毒副作用，是免疫性疾病治療藥物的 重要研究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明緊扣當(dāng)前免疫抑制藥物的發(fā)展趨勢(shì)，設(shè)計(jì)出一類具有五元芳雜環(huán)的氨基丙 二醇結(jié)構(gòu)的化合物，藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物具有較高的體內(nèi)免疫抑制活性，對(duì)SIP:受 體具有較強(qiáng)的激動(dòng)活性并具有較高的SlPi/SlP3受體選擇性。該類化合物及其藥用制劑可 以用于治療器官移植排異反應(yīng)和自身免疫性疾病如多發(fā)硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅 斑狼瘡、牛皮癬、銀屑病等。
[0007] 本發(fā)明一方面提供了優(yōu)良療效且毒性低的免疫調(diào)節(jié)劑，如通式（I)化合物及其立 體異構(gòu)體。
[0008] 本發(fā)明再一方面涉及的是藥物組合物，其中包括作為活性成分的通式（I)化合物 和/或其立體異構(gòu)體。
[0009] 本發(fā)明再一方面涉及的是通式（I)化合物或含有它的藥物組合物在預(yù)防和/或治 療免疫調(diào)節(jié)方面的用途。
[0010] 本發(fā)明再一方面涉及的是預(yù)防和/或治療免疫系統(tǒng)疾病的方法，包括將通式（I) 化合物或含有它的藥物組合物給藥于需預(yù)防和/或治療的宿主。
[0011] 本發(fā)明涉及的化合物是如通式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接 受的鹽和酯：
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)的化合物、其立體異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯：
其中， 札選自氫、Ci~C6的烷基、Ci~C6的?；⒒撬狨セ?、-p(=0) (OR'）（OR' '），其中OR' 和OR"相同或不同，R'和R''獨(dú)立選自氫、的烷基、的?；? R2選自氫*、取代或非取代的G~C6的烷基，并且取代基選自羥基、鹵素、撰基、疏基、氛 基、氣基、橫酸醋基； R3選自氫、取代或非取代的Ci~c6的烷氧?；⑶胰〈x自鹵素、羰基、羥基、巰 基、氛基、氣基、苯基； &選自氫*、羥基、疏基、氣基、醒基、竣基、氣基甲醜基、鹵素、硝基、氛基、Ci~C6的烷基、Ci~C6的烷氧基、Ci~C6的羥基烷基、Ci~C6的氨基烷基、Ci~c6的烷基胺基(其中包括 單烷基胺基和雙烷基胺基)、Ci~C6的?；?、Ci~C6的酰氧基、Ci~C6的酰胺基、Ci~c6的 燒氧撰基、Ci~C6的鹵代烷基、C2~C6的稀煙； m選自0至4的整數(shù)； n選自0至1的整數(shù)；
:表示含有1~3個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的五元芳雜環(huán)，所含雜原子可以 相同或不同； A表示Q~C1(l的烷基、Q~C1(l的烷氧基、Q~C4的羥基烷基、Q~C1(l的氨基烷基、Q~C1(l的烷基胺基(其中包括單烷基胺基和雙烷基胺基)、Ci~C1(l的?；~C1(l的酰氧 基、Ci~C1(l的酰胺基、Ci~C1(l的烷氧羰基、Ci~c1(l的鹵代烷基、c2~c6的烯烴； A也表示
表示五元或六元的芳基、含有1~3個(gè)選自氮原子、硫原子 或氧原子的五元或六元芳雜環(huán)，所含雜原子可以相同或不同；R5表示無(wú)取代、單取代或多取 代，多取代指雙取代、三取代或四取代；取代基選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰 基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、Q~C4的烷基、Q~C4的烷氧基、Q~C4的 羥基烷基、Q~C4的氨基烷基、Q~C4的烷基胺基(其中包括單烷基胺基和雙烷基胺基)、 Ci~C4的?；?、Ci~C4的酰氧基、Ci~C4的酰胺基、Ci~C4的烷氧羰基、Ci~c4的鹵代烷 基、C2~C6的稀煙、與苯環(huán)相連的Ci~C4的烷基或與苯環(huán)相連的Ci~C4的烷氧基；取代基 還選自與含有1~2個(gè)氮原子、1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的Ci~C4 的烷基或烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其特征在于， 如通式IA 其中，
札選自氫、Q~C6的烷基、Q~C6的?；⒒撬狨セ?、-P(=0) (OR'）（OR' '），其中OR' 和OR"相同或不同，R'和R''獨(dú)立選自氫、的烷基、的?；?； R2選自氫*、取代或非取代的G~C6的烷基，并且取代基選自羥基、鹵素、撰基、疏基、氛 基、氣基、橫酸醋基； R3選自氫、取代或非取代的Ci~c6的烷氧酰基，并且取代基選自鹵素、羰基、羥基、巰 基、氛基、氣基、苯基； r4選自氫、羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟 甲氧基、Ci~C6的烷基、Ci~C6的烷氧基、Ci~C6的羥基烷基、Ci~C6的氨基烷基、Ci~c6 的烷基胺基(其中包括單烷基胺基和雙烷基胺基)、Q~C6的?；?、Q~C6的酰氧基、Q~ c6的酰胺基、Ci~C6的烷氧羰基、Ci~c6的鹵代烷基、c2~c6的烯烴； m選自0至4的整數(shù)； n選自0至1的整數(shù)； A表示Q~C1(l的烷基、Q~C1(l的烷氧基、Q~C4的羥基烷基、Q~C1(l的氨基烷基、Q~C1(l的烷基胺基(其中包括單烷基胺基和雙烷基胺基)、Ci~C1(l的?；?、Q~C1(l的酰氧 基、Ci~C1(l的酰胺基、Ci~C1(l的烷氧羰基、Ci~c1(l的鹵代烷基、c2~c6的烯烴； A也表示
|表示五元或六元的芳基、含有1~3個(gè)選自氮原子、硫原子 或氧原子的五元或六元芳雜環(huán)，所含雜原子可以相同或不同；R5表示無(wú)取代、單取代或多取 代，多取代指雙取代、三取代或四取代；取代基選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰 基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、Q~C4的烷基、Q~C4的烷氧基、Q~C4的 羥基烷基、Q~C4的氨基烷基、Q~c4的烷基胺基(其中包括單烷基胺基和雙烷基胺基)、 Ci~C4的?；?、Ci~C4的酰氧基、Ci~C4的酰胺基、Ci~C4的烷氧羰基、Ci~c4的鹵代烷 基、C2~C6的稀煙、與苯環(huán)相連的Ci~C4的烷基或與苯環(huán)相連的Ci~C4的烷氧基；取代基 還選自與含有1~2個(gè)氮原子、1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的Ci~C4 的烷基或烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物