5元雜環(huán)酰胺及相關(guān)的化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00880021346. 2、發(fā)明名稱為5元雜環(huán)酰胺及相關(guān)的化合物的 分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明一般地涉及5元雜環(huán)酰胺和相關(guān)的化合物，其具有有用的藥理學(xué)性能。本 發(fā)明進(jìn)一步涉及這類化合物用于治療與P2X7受體激活相關(guān)的狀況，用于辨別與P2X7受體結(jié) 合的其它藥劑，以及作為檢測(cè)與定位P2X7受體的探針的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 痛覺，或傷害感受，是由稱為"傷害性感受器"的一組特定感覺神經(jīng)元的外周末端 所介導(dǎo)。哺乳動(dòng)物中，各種物理和化學(xué)刺激誘發(fā)這些神經(jīng)的活化，導(dǎo)致辨識(shí)潛在的有害刺 激。然而，傷害性感受器的不適當(dāng)或過度激活可使急性或慢性疼痛減弱。
[0004] 神經(jīng)性疼痛，通常由神經(jīng)系統(tǒng)的損傷引起，包含缺乏刺激下的疼痛信號(hào)傳遞，來自 正常無害刺激的疼痛（異常性疼痛）和來自正常疼痛刺激的疼痛增強(qiáng)（痛覺增敏）。多數(shù) 情況下，神經(jīng)性疼痛被認(rèn)為是因?yàn)橥庵芟到y(tǒng)初始損傷（例如，通過直接損傷或全身性疾病） 后外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致敏作用而發(fā)生。神經(jīng)性疼痛通常是灼傷、刺痛且強(qiáng)度不退，并 且有時(shí)可能較最初的損傷或誘發(fā)其的疾病過程更弱。
[0005] 神經(jīng)性疼痛的現(xiàn)行療法通常起不到最佳效果。阿片類，如嗎啡，是有效的止痛劑， 但是其應(yīng)用由于不利的副作用而受限，所述副作用如身體成癮和停藥性質(zhì)，以及呼吸抑制、 情緒改變和腸能動(dòng)性降低伴便秘、惡心、嘔吐及內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)改變。另外，神經(jīng)性 疼痛對(duì)常規(guī)阿片止痛方案或?qū)τ闷渌幬锶缂影蛧姸≈委熗ǔo響應(yīng)或僅部分響應(yīng)。使用 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑氯胺酮或a(2)_腎上腺素能激動(dòng)劑可樂定治療可降低急性或 慢性疼痛，并使得阿片用量減少，但是這些藥物由于副反應(yīng)通常耐受性差。
[0006] 對(duì)于現(xiàn)行治療不足或存在問題的另一種常見狀況是炎癥。暫時(shí)的炎癥是保護(hù)哺乳 動(dòng)物不侵入病原體的有益機(jī)制。然而，無法控制的炎癥引起組織損傷和疼痛，并且是諸如以 下許多疾病的根本原因，包括哮喘以及其它過敏、感染、自身免疫、變性和特發(fā)性疾病。現(xiàn)行 治療通常呈現(xiàn)低、延遲的或僅僅是暫時(shí)的療效，不希望有的副作用和/或缺乏選擇性。持 續(xù)需要克服一種或多種當(dāng)前用于免疫抑制或在治療或預(yù)防炎性疾病中的藥物缺點(diǎn)的新型 藥物，所述炎性疾病包括變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、纖維生成性疾病和神經(jīng)變性疾病， 如肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
[0007]P2X7受體是配體門控離子通道，其由ATP激活，并且存在于多種細(xì)胞類型上，包 括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞和涉及炎癥和免疫系統(tǒng)功能的細(xì)胞如免疫細(xì)胞。特別 地，P2X7涉及淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的激活，導(dǎo)致致炎細(xì)胞因子（例如，TNFa和 IL-10)從這些細(xì)胞的釋放增多。最近的研宄表明在炎癥（例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它自 身免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和炎性腸?。┗蜷g質(zhì)性纖 維化的情況下抑制？2&受體激活產(chǎn)生治療效應(yīng)。這些和其它研宄表明P2X7受體拮抗劑可 發(fā)現(xiàn)在治療和預(yù)防疼痛中的用途，所述疼痛包括急性、慢性和神經(jīng)性疼痛，以及各種其它狀 況，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)硬化、炎性腸病、阿爾茨海默氏病、外傷性腦損傷、 哮喘、慢性阻塞性肺疾患和內(nèi)臟器官的纖維化（例如，間質(zhì)性纖維化）。
[0008] 小分子P2X7受體拮抗劑用于這類治療是理想的。本發(fā)明滿足這種需要，并提供進(jìn) 一步的相關(guān)優(yōu)勢(shì)。 發(fā)明概要
[0009] 本發(fā)明提供5元雜環(huán)酰胺和相關(guān)的化合物，具有式A:
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有下式：
其中， W 是-c( =o)nr4-，-nr4c( = 〇)-; V是亞甲基； Y是苯基或5-或6-元雜芳基； 其中，苯基或5-或6-元雜芳基獨(dú)立地被選自以下的0-4個(gè)取代 基取代：鹵素，羥基，氰基，氨基，Q-C；烷基，C2-C6烯基， C2_C6炔基，CrQ鹵代烷基，Ci-Q羥基烷基，（^-(：6烷氧基；各1?3獨(dú)立地選自氫，鹵素，CrC4烷基和C鹵代烷基； R4是氫； 各R5獨(dú)立地是氫或ci-Ce烷基，使得至少一個(gè)R5不是氫；或兩個(gè)R5與共同相連的碳原 子一起形成(：3-(：7環(huán)烷基； 心是（5-或6-元雜芳基）C烷基，其任選被獨(dú)立地選自以下的0-4個(gè)取代基取代： (i) 氨基，鹵素，氨基羰基；和 (ii)C「C6烷基，C「C6烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y是苯基或吡啶基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y的0-4個(gè)取代基選 自：氯，甲基，三氟甲基和甲氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3選自溴，甲基，異丙基， 叔丁基和三氟甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5選自氫和異丁基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中1^選自嘧啶，吡啶和吡嗪。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中1^的0-4個(gè)取代基選 自：氟，溴，甲基，乙基，異丙基和甲氧基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物選自： 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1-(3_乙基吡嗪-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1-(3-甲基吡嗪-2-基）-N-[(1-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]-3-(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊 基丨-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基）-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-((l-(吡啶-3-基）環(huán)己基）甲基）-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-2-哌啶-1-基乙基]-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-4-甲基戊基]-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-4_甲基戊基]-3-甲基-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-戊基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）丙基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-甲基哌啶-1-基）-2-苯基乙基]-3-(三氟 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氯苯基）環(huán)丁基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氯苯基）環(huán)己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1-(4-甲氧基苯基）環(huán)己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(6-甲基吡啶-3-基）環(huán)己基]甲基}-3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3-(三氟甲基）-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己 基}甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_甲基-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己基}甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊 基丨-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_叔丁基-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己基} 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_叔丁基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基] 戊基}-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]_3_(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-2-哌啶-1-基乙基]-3-(三氟 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-4_甲基戊基]-3-甲基-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- [2- (4-甲基哌啶-1-基）-2-苯基乙基]-3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氟苯基）環(huán)己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-甲氧基嘧啶-2-基）-N-[ (1-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氯嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氟嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊基}-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氟嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1- (5-甲氧基嘧啶-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基環(huán)己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (6-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]環(huán)己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (6-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟